Abstract
Presentiamo un caso di aumento decuplicato altamente elevato della cromogranina A sierica in una donna giovane, morbosamente obesa e ipertesa indagata per massa pancreatica, perdita di peso e VES elevata. Dopo ampie indagini non invasive, una biopsia pancreatica ecoguidata ha confermato la cisti emorragica benigna. Un indizio per l’eziologia dell’ipercromogranina A era l’elevato livello di gastrina sierica che portava al sospetto di somministrazione di inibitori della pompa protonica confermata dall’ammissione al suo uso. Il ritiro del farmaco ha portato alla risoluzione drammatica del marcatore tumorale neuroendocrino.
1. Introduzione
La cromogranina A (CgA) ha dimostrato di essere un marcatore utile nella diagnosi e nel follow-up dei tumori neuroendocrini (NETs). La sua affidabilità nel diagnosticare correttamente le reti è una preoccupazione crescente . Inibitori della pompa protonica (PPI) essendo ampiamente utilizzati per il trattamento di disturbi gastrointestinali superiori, tra cui la malattia da reflusso gastroesofageo (GORD) può causare gravi problemi diagnostici differenziali con aumento della CgA sierica in reti sospette . Per quanto ne sappiamo, non vi è alcuna segnalazione di questo manufatto che causi interferenze diagnostiche in soggetti con massa pancreatica che richiedono un’ulteriore caratterizzazione. Segnaliamo un caso di CgA sierica altamente elevata in un paziente con incidentaloma pancreatico causato dalla terapia PPI.
2. Presentazione del caso
Una donna caucasica morbosamente obesa di 46 anni è stata indirizzata dal suo medico generico (GP) al reumatologo per un’ulteriore valutazione della perdita di peso di 25 chilogrammi per un periodo di un anno associata a ESR persistentemente elevata di 60 mm/ora. La sua storia è stata notevole per ipertensione, depressione e GORD. I farmaci divulgati alla consultazione iniziale includevano verapamil SR 240 mg / die per un’ipertensione ben controllata. L’esame clinico alla presentazione ha rivelato una donna obesa con un indice di massa corporea di 58 kg/m2 senza caratteristiche cliniche della sindrome di Cushing. Il resto dell’esame fisico era normale. Tutti gli studi reumatologici e vasculitici sono risultati insignificanti. Come parte del work-up, una scansione ad ultrasuoni e TC ha mostrato la massa della testa pancreatica misurata 3.6 × 2.4 cm di diametro. I differenziali radiologici erano cistoadenoma e adenocarcinoma. Il test di funzionalità epatica di follow-up non ha mostrato alcuna evidenza di ostruzione biliare. La valutazione biochimica gastroenterologica ed endocrina congiunta ha rivelato glucosio nel siero normale, glucagoni e peptide intestinale vasoattivo. Altri marcatori tumorali non erano rilevabili. Ulteriori indagini hanno incluso risultati normali per il ritmo del cortisolo e la soppressione del desametasone a basse dosi. L’escrezione urinaria di catecolamina e acido acetico 5-idrossi indolo non ha suggerito un’elevata attività ormonale. Una CgA sierica iniziale misurata mediante saggio immunoassorbente legato agli enzimi (limite di rilevazione di 0,5 U/L; Dako, Danimarca) è stata notata come moderatamente elevata a 46,0 U/L (normale < 17,2 U/L) ed è salita a 176 U/L in 4 mesi (Figure 1 e 2). Il livello simultaneo di gastrina sierica è stato elevato due volte il limite superiore del normale 198 ng/L (normale < 100 ng/L). Un’ulteriore revisione clinica ha evidenziato l’uso precedentemente non divulgato di PPI, rabeprazolo 40 mg una volta al giorno risalente al periodo di dodici mesi di work-up. Questo farmaco è stato poi successivamente sospeso con conseguente normalizzazione della CgA (Figura 2) e successivo follow-up di 6 mesi confermato costantemente non rilevabili livelli sierici di CgA, mentre fuori il PPI. La scintigrafia 131I-MIBG non ha mostrato accumulo di isotopi patologici e la TAC seriale dell’addome non ha rivelato alcun aumento delle dimensioni della massa pancreatica. La biopsia endoscopica ecoguidata con ago sottile ha confermato che la lesione è una cisti emorragica pancreatica benigna.
Marcato aumento dei livelli sierici di cromogranina A 4 mesi dopo il campionamento iniziale sull’inibitore della pompa protonica rapida normalizzazione dopo 3 settimane dalla sua sospensione.
TAC dell’addome che mostra un 3,6 × 2.lesione cistica di 4 cm all’interno del processo uncinato del pancreas che si estende nella testa pancreatica.
3. Discussione
Abbiamo dimostrato un’altra evidenza di drammatico aumento e la caduta di CgA in un paziente che era stato studiato per la perdita di peso marcata e VES elevata. Altri profili biochimici erano insignificanti, tuttavia, l’elevazione del marcatore tumorale nella gamma maligna eventuated in ansia significativa sia per il paziente che per i medici. Non era noto a noi che il paziente era stato su PPI introdotto durante il periodo di work-up dal suo GP per GORD. Questo è stato complicato da una perdita di peso apparente forse da anoressia a causa di esacerbazione dei sintomi della depressione. La VES sierica è rimasta elevata per tutta la durata dell’indagine senza identificare alcuna causa. Mentre l’aumento del livello di CgA non è nuovo in letteratura , il progressivo aumento della CgA in associazione con i sintomi in particolare in un individuo con massa pancreatica è stato un aspetto interessante del nostro rapporto. Igaz et al. riportato un aumento di 7 volte di CgA a causa di PPI che è stato normalizzato dopo l’interruzione del farmaco . A nostra conoscenza, questo è il primo rapporto di un livello molto alto di CgA sierica di 10 volte a causa dell’ingestione di PPI.
Un altro fenomeno interessante evidenziato da questo caso è la relazione di rapida normalizzazione della CgA dopo il ritiro di PPI in un soggetto che presenta un incidentaloma pancreatico non funzionante. Risultati simili sono stati riportati in soggetti con incidentaloma surrenale bilaterale in cui la CgA persistentemente elevata dopo adrenalectomia per feocromocitoma è stata normalizzata solo dopo sospensione di PPI . La nostra relazione e altre osservazioni servono come promemoria per i medici a prestare grande attenzione ai fattori confondenti prima di perseguire procedure invasive e costose in casi sospetti di reti. Il fatto che il livello di gastrina sierica fosse elevato nella nostra paziente indicava un possibile uso di PPI che è stato confermato rivedendo la sua storia medica.
La patogenesi dell’aumento dei livelli di CgA da parte del PPI non è chiara. Per esempio , anche se ipergastrinemia indotta rilascio del marcatore tumorale è stato ipotizzato come una possibile spiegazione, Gori et al. in realtà ha riferito la mancanza di concomitante aumento dei livelli sierici di gastrina associati con l’uso di PPI . Abbiamo misurato questo peptide simultaneo con CgA ed è stato modestamente elevato in linea con altri risultati . Inoltre, altre condizioni endocrine non maligne che portano a ipergastrinemia sono state segnalate per causare un aumento della CgA sierica . È interessante notare che recenti rapporti hanno suggerito che l’uso cronico e l’aumento della dose di PPI correla con un aumento del livello di CGA e gastrina sierica . Il nostro paziente è stato mantenuto sulla stessa dose di PPI per tutto il periodo di utilizzo ancora; negli ultimi 4 mesi c’è stata un’elevazione allarmante del CgA. Un’altra possibile ragione di ciò potrebbe essere la scarsa preparazione per il campionamento CgA come lo stato non fondente . Altri fattori confondenti tra cui l’uso di farmaci non PPI come i glucocorticoidi non hanno contribuito. D’altra parte, il periodo dal ritiro del PPI al successivo declino della CgA è stato suggerito in un recente rapporto di una settimana, mentre altri in precedenza hanno proposto 7-10 giorni . Nel nostro soggetto, il CGA sierico a digiuno decisivo è stato analizzato dopo la sospensione completa del PPI per un periodo di 3 settimane che ha portato alla drammatica normalizzazione del marker tumorale.
Questo caso suggerisce che, nonostante le vie fisiopatologiche e biochimiche potenzialmente complesse con conseguente aumento della CgA associata a una massa pancreatica nel contesto dell’uso del PPI, è stata raggiunta una rapida normalizzazione dei livelli di CgA al momento del ritiro del PPI. Al fine di salvare i pazienti da indagini invasive, soggette a rischio e costose, è fondamentale che vengano formulate linee guida che raccomandino di invocare un meticoloso esame dei fattori confondenti. Ciò dovrebbe includere una revisione completa dei farmaci con particolare attenzione alla terapia acido-soppressiva non divulgata . Ciò ridurrà certamente l’incidenza di false diagnosi positive delle reti e eviterà inutili ansie e indagini. Aggiungiamo questo caso alla crescente lista di segnalazioni di CgA elevata in incidentaloma neuroendocrino e per la prima volta riportiamo il ritrovamento in un paziente con una massa pancreatica preoccupante sperando di definire meglio il lavoro clinico delle reti e promuovere la consapevolezza per evitare inutili ansie potenzialmente relative a diagnosi errate.