La malattia di Charcot-Marie-Tooth tipo 3, o CMT3, è un tipo raro e grave di CMT che inizia nella prima infanzia. È anche conosciuta come malattia di Dejerine-Sottas nelle sue forme più gravi, ipomielinizzazione congenita o sindrome di Roussy-Levy. CMT3 è attribuito alle stesse mutazioni genetiche che sono responsabili di CMT1A (gene PMP22), CMT1B (gene MPZ), CMT1D (geneGR2), o CMT4 (gene PRX). Quindi, geneticamente parlando, CMT3 potrebbe non essere più una designazione utile.
Sintomi
I sintomi caratteristici della CMT3 sono gravi, con atrofia muscolare generalizzata e debolezza che talvolta progrediscono fino a invalidità profonda, perdita o diminuzione delle sensazioni (tatto, dolore o calore), curvatura della colonna vertebrale (scoliosi), arcate del piede alte e possibilmente lieve perdita dell’udito. I sintomi possono iniziare nell’infanzia o nella prima infanzia, prima dei 3 anni e progredire lentamente. CMT3 può eventualmente causare gravi disabilità.
Cause
CMT3 è causato da difetti genetici che interrompono la struttura e la funzione degli assoni nervosi periferici (fibre nervose che conducono segnali nervosi dal cervello ai muscoli motori e sensoriali) o della guaina mielinica (lo strato ricco di grassi che copre gli assoni nervosi periferici che aiuta a trasmettere segnali nervosi). Questo può portare a degenerazione assonale o demielinizzazione (perdita di mielina), interrompendo la trasmissione dei segnali nervosi dal cervello ai muscoli e viceversa.
Le mutazioni nel gene PMP22
CMT3 possono essere causate da mutazioni nel gene PMP22 situato sul cromosoma 17, che codifica per la proteina periferica della mielina 22, un componente critico della guaina mielinica prodotta dalle cellule di Schwann. Una proteina alterata PMP22 interrompe la struttura e la funzione della guaina mielinica. Questa forma del disturbo di solito inizia nell’infanzia. È caratterizzato da debolezza muscolare e atrofia e sviluppo ritardato delle capacità motorie.
Le mutazioni nel gene MPZ
CMT3 possono anche essere causate da mutazioni nel gene MPZ situato sul cromosoma 1, che codifica per la proteina mielina zero. Questa proteina è un componente essenziale della guaina mielinica. I sintomi iniziano durante l’infanzia o la prima infanzia e includono lo sviluppo ritardato di tali capacità motorie come camminare. La ricerca suggerisce che le mutazioni di MPZ che causano questa forma severa del disordine probabilmente interrompono la formazione di mielina durante lo sviluppo iniziale.
Le mutazioni nel gene E2
CMT3 possono anche essere causate da difetti nel geneGR2, situato sul cromosoma 10, che codifica per una proteina chiamata early growth response 2. La proteina E2 si lega al DNA e attiva l’espressione di altri geni che sono importanti per la formazione e il mantenimento della guaina mielinica. La proteina difettosa di E2 non può legarsi al DNA per guidare l’espressione dei geni mielina-formanti e mielina-maintainig. Il risultato finale è la perdita della guaina mielinica e la trasmissione del segnale nervoso compromessa. I sintomi sono gravi, comprese le tappe motorie ritardate che iniziano nell’infanzia o nella prima infanzia.
Mutazioni nel gene PRX
CMT3 possono anche derivare da mutazioni nel gene PRX situato sul cromosoma 19, che codifica per la periaxina. La periaxina è necessaria per il mantenimento della mielina. Circa 10 mutazioni nel gene PRX sono state associate alla CMT3. Queste mutazioni si traducono in una proteina periaxina anormalmente breve che non può mantenere la struttura della mielina. Il risultato è, ancora una volta, una perdita di mielina e una scarsa trasmissione del segnale nervoso.
Ereditarietà
I geni difettosi che causano CMT3 possono essere ereditati in modo autosomico dominante (una copia mutata è causa di malattia) o autosomico recessivo (mutazioni in entrambe le copie geniche).
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