A nivel mundial, el acceso a uterotónicos eficaces sigue siendo un obstáculo clave para reducir la mortalidad materna. En 2012, la Comisión de Medicamentos de la ONU para Salvar Vidas informó sobre la calidad de 13 medicamentos para la salud reproductiva y materna, destacando graves problemas de calidad en uterotónicos en países de ingresos bajos y medianos. En 2016, the Quality of oxitocina available in low – and middle-income countries: a systematic review of the literature, publicado en BJOG, encontró que, en promedio, el 45,6% de las muestras de oxitocina fracasaron en las pruebas de calidad, principalmente debido a cantidades insuficientes de ingrediente farmacológico activo .
En enero de 2018, la Farmacopea de los Estados Unidos (USP) publicó un estudio adicional que se suma a la evidencia sobre la mala calidad de los uterotónicos en países de ingresos bajos y medianos, promoviendo el Programa de Calidad de Medicamentos en el Embarazo y el Parto con CMO . En este estudio, titulado Medicamentos de calidad en salud materna: resultados de auditorías de calidad de oxitocina, misoprostol, sulfato de magnesio y gluconato de calcio, los investigadores encontraron que el 74,2% de las muestras de inyección de oxitocina y el 33,7% de las muestras de misoprostol fallaron en la prueba de ensayo .
Entre las actividades adicionales centradas en destacar la necesidad de actuar para mejorar la calidad y la eficacia de los uterotónicos para la prevención de la hemorragia posparto, se incluye la Consulta Técnica de octubre de 2017 sobre Mensajes para el Manejo de la Oxitocina organizada por el Programa de Cadena de Suministro de Salud Global de USAID en colaboración con la Coalición de Suministros de Salud Reproductiva. En la consulta participaron expertos técnicos de la OMS, el UNFPA y varias otras organizaciones. El informe de la reunión, Una Revisión Actual de la Evidencia, estará disponible en línea en marzo de 2018 y será seguido por una revisión en profundidad de la evidencia sobre la calidad de la oxitocina. Un resultado de la consulta técnica fue la publicación de un marco de mensajes de promoción destinado a mejorar la calidad de la oxitocina en el punto de uso llamado «Compre oxitocina de calidad, manténgala fría» .
Mientras se realizan esfuerzos para mejorar la calidad de la oxitocina, incluida la promoción, las mejoras de calidad de fabricación, el fortalecimiento normativo y las mejoras en la cadena de suministro y el almacenamiento, se está investigando si la carbetocina (termoestable) es una opción infrautilizada para la prevención de la HPP.
A continuación se presentan resúmenes de las principales actividades de investigación actuales sobre la eficacia de la carbetocina para la prevención de la HPP y cómo podrían influir en las directrices y prácticas.
Carbetocina termoestable para prevenir la hemorragia posparto: un ensayo aleatorizado controlado de no inferioridad (CTRI/2016/05/006969 – protocolo)
El objetivo de investigación de este ensayo es evaluar si la carbetocina termoestable (anteriormente carbetocina RTS) 100 µg intramuscular (como primario) no es inferior a la oxitocina 10 UI como primario, en la prevención de la HPP en mujeres que dan a luz por vía vaginal. La atonía uterina es la causa principal de la HPP. Se ha demostrado que la administración de un uterotónico eficaz después del parto reduce la HPP causada por la atonía uterina. La mayoría de las muertes por HPP se pudieron evitar mediante el uso de uterotónicos profilácticos durante la tercera etapa del parto .
Se recomienda oxitocina (IM/IV, 10 UI) como fármaco uterotónico de elección. La OMS y otras organizaciones recomiendan que la oxitocina se almacene entre 2 y 8 ° C para evitar la degradación y la pérdida de eficacia . La carbetocina, ampliamente utilizada para la prevención de la HPP después de la cesárea, es una molécula más estable e induce una respuesta uterina prolongada, cuando se administra después del parto . Un fabricante de carbetocina ha desarrollado una formulación estable (carbetocina termoestable, anteriormente conocida como carbetocina RTS) que la convierte en una opción potencial para países donde el mantenimiento de la cadena de frío es problemático .
Veintitrés centros de 10 países (India, Nigeria, Kenya, Uganda, Reino Unido, Egipto, Sudáfrica, Singapur, Argentina y Tailandia) participaron en el ensayo. Se inscribieron un total de 29.658 participantes en todo el mundo. El cegamiento del ensayo requirió que ambos productos estuvieran refrigerados, aunque se utilizó el compuesto de carbetocina termoestable.
Este ensayo fue realizado por la OMS, que completó la inscripción a finales de enero de 2018 y que actualmente está analizando los datos y preparando los resultados. Si este ensayo demuestra que la carbetocina termoestable no es inferior a la oxitocina en la prevención de la HPP, la OMS tendrá pruebas que respalden la inclusión de la carbetocina termoestable en sus Recomendaciones para la Prevención y el Tratamiento de la HPP y en la Lista Modelo de Medicamentos Esenciales de la OMS.
El ensayo es parte de una colaboración más amplia que incluye actividades de regulación, defensa y fabricación entre Merck for Mothers (MSD para Madres fuera de los Estados Unidos y Canadá), Ferring Pharmaceuticals y la Organización Mundial de la Salud (OMS) para hacer accesible la carbetocina termoestable, a la espera de los resultados del ensayo, en el sector público de los países de ingresos bajos y medianos bajos a un precio asequible y sostenible.
Oxitócicos intramusculares: un estudio de comparación de Carbetocina intramuscular, Sintocinona y Sintometrina para la tercera etapa del parto después del parto vaginal (IMox) (protocolo NCT02216383)
El ensayo de oxitocina intramuscular tiene como objetivo comparar la efectividad, los efectos secundarios y el costo de tres uterotónicos: carbetocina, oxitocina (Syntocinon) y la combinación de dosis fija de oxitocina/ergometrina (Syntometrina). Todos los productos fueron refrigerados para este ensayo para preservar el cegamiento. El ensayo es importante debido a la comparación adicional con la combinación de oxitocina/ergometrina, ampliamente utilizada debido a su eficacia en la prevención de la HPP, pero que está asociada con una serie de efectos secundarios.
Los estudios sobre el uso de carbetocina después de una cesárea han demostrado eficacia en la prevención de la HPP y un perfil de seguridad y efectos secundarios similar al de la oxitocina . Ningún estudio ha comparado directamente los tres medicamentos ni su costo total. Los investigadores planearon reclutar a 6285 mujeres, en cuatro unidades de maternidad en el Reino Unido, y el reclutamiento finalizó en 2018.
El resultado primario del estudio es la proporción de pacientes que requieren fármacos uterotónicos adicionales después de la administración del fármaco del estudio. Los investigadores realizarán un análisis de la rentabilidad una vez que se disponga de todos los resultados. Los resultados de este ensayo proporcionarán apoyo adicional para cualquier cambio en las directrices internacionales.
Agentes uterotónicos para prevenir la hemorragia posparto: un metanálisis en red
El objetivo de los agentes uterotónicos para prevenir la hemorragia posparto: un metanálisis en red es evaluar la eficacia clínica y el perfil de efectos secundarios de los fármacos uterotónicos para prevenir la HPP y generar una clasificación clínicamente útil de los uterotónicos disponibles de acuerdo con su eficacia y efectos secundarios . Una clasificación científicamente rigurosa podría reducir la incertidumbre sobre cuál es el medicamento más eficaz para prevenir la HPP.
Todos los fármacos uterotónicos utilizados para la prevención de la HPP se han comparado entre sí, incluidos oxitocina, misoprostol, ergometrina, carbetocina, oxitocina más misoprostol, oxitocina más ergometrina y placebo o sin tratamiento.
El estudio incluyó todos los ensayos controlados aleatorios individuales o en grupo que evaluaron la eficacia o los efectos secundarios de los fármacos uterotónicos para prevenir la HPP identificados en el registro de ensayos del Grupo Cochrane de Embarazo y Parto (GCP). Las intervenciones consideradas fueron uterotónicas administradas por profesionales sanitarios durante la tercera etapa del trabajo de parto para prevenir la HPP en comparación con un uterotónico de control o con placebo o sin tratamiento. La población destinataria eran mujeres que habían tenido un parto vaginal o una cesárea en hospitales o entornos comunitarios.
El estudio encontró que, según estudios publicados, la combinación de ergometrina más oxitocina, carbetocina y misoprostol más oxitocina fueron más eficaces en la prevención de HPP ≥ 500 ml. La combinación de ergometrina y oxitocina fue más eficaz en la prevención de HPP ≥ 1000 ml. La carbetocina tuvo el perfil de efectos secundarios más favorable entre las tres opciones principales. La evidencia de carbetocina provino de pequeños estudios. Los autores planean actualizar el estudio cuando se publiquen los dos resultados principales del estudio de carbetocina.
El metanálisis de red (y la próxima actualización) son de especial valor para proporcionar información sobre la eficacia relativa y los efectos secundarios de los uterotónicos, independientemente de que se hayan comparado directamente en un ensayo clínico o no, y, por lo tanto, ayudarán a los responsables de la toma de decisiones y a los médicos a determinar la mejor opción para poblaciones de pacientes particulares.