Carlo Gesualdo blev født i Napoli. Han studerede musik på akademiet grundlagt af sin far, Don Fabricio af Gesualdo, hvor han hørte værker af Giovanni Mac, Bartolomeo Roy, og Pomponio Nenna. Nennas madrigaler påvirkede især Gesualdos stil.
efter hans ældre brors død i 1585 blev komponisten arving til Gesualdo-titlen. Med titlen kom et arrangeret ægteskab med sin fætter, et ægteskab, der var en katastrofe for begge parter. Donna Maria D ‘ Avalos, to gange gift, før hun blev gesualdos kone, foretrak åbent kærligheden til en anden. I 1590 beordrede Gesualdo det skyldige par myrdet sammen med sit andet barn, hvis legitimitet var mistænkt for at hævne sin ære.
i 1594 giftede Gesualdo sig med Eleonora d ‘ Este, datter af Alfonso II, Hertug af Ferrara, ved hvis Hof der boede Torvato Tasso, Nicol Ved flere lejligheder satte Gesualdo musik på teksterne til sin ven Tasso, hvis morbide natur lignede hans egen; og at høre de kromatiske eksperimenter fra Lusaschi og Vicentino kan meget vel have styrket retningen for hans egen musikalske udvikling. Gesualdo forblev i Ferrara i 2 år og tog ofte ture til Florence, hvor han hørte musikken fra Camerata. Kort før sin svigerfars død i 1597 forlod Gesualdo Norditalien og vendte tilbage til Napoli, hvor han forblev resten af sit liv. Han døde den Sept. 8, 1613.
Gesualdos eksisterende værker i den samlede udgave udgivet af Glenn E. 1957—) består af 19 sacrae cantiones for fem stemmer og 20 for seks og syv stemmer, 27 hellige uges responser for seks stemmer og 125 madrigaler for fem stemmer. Ikke kun var madrigalerne den mest talrige del af hans produktion, men de blev også genudgivet oftere end de hellige Stykker.
Gesualdos melankolske natur førte ham ofte til tekster af overvældende tristhed. Ved at bruge kromatiske toner, endnu tidligere forbundet med intense følelser, øgede han poesiens udtryksevne gennem musik. Selvom hans kromatiske passager undertiden kun var billedlige “madrigalismer”, afgrænsede Gesualdo oftere tekstens overordnede stemning snarere end individuelle ord. Han anvendte kromatisme harmonisk såvel som melodisk. Ved hjælp af kromatiske toner konstruerede han adskillige triadiske kombinationer fremmed for tilstanden og arrangerede dem derefter på ukonventionelle og spændende måder.
Kromatisme i en melodisk linje var selvfølgelig ikke ny på dette tidspunkt, men Gesualdos overdrevne brug af det gjorde meget for at svække den modale kerne i hans stykker. Ved at gøre det strakte han grænserne for den gamle stil, selv når han forblev inden for polyfonisternes fold. I denne forstand var Gesualdo mere konservativ end den florentinske Camerata, en gruppe, der bevidst væltede de ældre strukturer. Mens deres eksperimenter nåede frem til den nye monodiske stil, forblev Gesualdos kromatiske madrigaler og motetter de mest feber og lidenskabelige eksempler på den gamle praksis. For nogle forbliver Gesualdo en bisarr eksperimentator, men for andre er han et geni, hvis kunst først nu modtager sin behørige anerkendelse.