Carlo Gesualdo föddes i Neapel. Han studerade musik vid akademin grundad av sin far, Don Fabrizio från Gesualdo, där han hörde verk av Giovanni Macque, Bartolomeo Roy och Pomponio Nenna. Nennas madrigaler påverkade särskilt Gesualdos stil.
efter hans äldre brors död 1585 blev kompositören arvtagare till Gesualdo-titeln. Med titeln kom ett arrangerat äktenskap med sin kusin, ett äktenskap som var en katastrof för båda parter. Donna Maria d ’ Avalos, två gånger gift innan hon blev Gesualdos fru, föredrog Öppet kärleken till en annan. I 1590, för att hämnas sin ära, beordrade Gesualdo det skyldiga paret mördat, tillsammans med sitt andra barn, vars legitimitet var misstänkt.
år 1594 gifte sig Gesualdo med Eleonora d ’ Este, dotter till Alfonso II, hertig av Ferrara, vid vars hov bodde Torquato Tasso, Nicol Jacobvicentino och Luzzasco Luzzaschi. Vid flera tillfällen gav Gesualdo musiken till sin vän Tassos texter, vars morbida natur liknade hans egen; och att höra de kromatiska experimenten av Luzzaschi och Vicentino kan mycket väl ha förstärkt riktningen för sin egen musikaliska utveckling. Gesualdo stannade kvar i Ferrara i 2 år och tog ofta resor till Florens, där han hörde musiken från Camerata. Strax före sin svärfars död 1597 lämnade Gesualdo norra Italien och återvände till Neapel, där han stannade resten av sitt liv. Han dog på September. 8, 1613.
Gesualdos bevarade verk i den samlade upplagan utgiven av Wilhelm Weismann och Glenn E. Watkins (Hamburg, 1957—) består av 19 sacrae cantiones för fem röster och 20 för sex och sju röster, 27 Stilla veckan svar för sex röster och 125 madrigaler för fem röster. Madrigalerna var inte bara den mest talrika delen av hans produktion, utan de utfärdades också oftare än de heliga bitarna.
Gesualdos melankoliska natur ledde honom ofta till texter av överväldigande sorg. Genom att använda kromatiska toner, ännu tidigare förknippade med intensiva känslor, ökade han poesiens uttrycksfullhet genom musik. Även om hans kromatiska passager ibland bara var bildliga” madrigalismer”, avgränsade Gesualdo oftare textens övergripande stämning snarare än enskilda ord. Han använde kromatism både harmoniskt och melodiskt. Med hjälp av kromatiska toner konstruerade han många triadiska kombinationer som var främmande för läget och ordnade dem sedan på okonventionella och spännande sätt.
Kromatismen i en melodisk linje var naturligtvis inte Ny vid denna tidpunkt, men Gesualdos överdrivna användning av den gjorde mycket för att försvaga modalkärnan i hans bitar. Genom att göra det sträckte han gränserna för den gamla stilen även när han stannade kvar i polyfonisternas veck. I denna mening var Gesualdo mer konservativ än den florentinska Camerata, en grupp som medvetet störtade de äldre strukturerna. Medan deras experiment nådde fram till den nya monodiska stilen förblev Gesualdos kromatiska madrigaler och motetter de mest feberade och passionerade exemplen på den gamla praxis. För vissa Gesualdo förblir en bisarr experimenterare, men för andra är han ett geni vars konst först nu får sitt erkännande.