OMIM Entry – * 611434-CITOCHINE-DEPENDENT HEMATOPOIETIC CELL LINKER; CLNK

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CLNK è un membro della famiglia di adattatori SLP76 (vedi LCP2, 601603; BLNK, 604515). CLNK svolge un ruolo nella regolazione della segnalazione degli immunorecettori, inclusa la segnalazione del recettore dell’antigene delle cellule B (BCR) mediata da PLC-gamma (PLCG1; 172420) e FC-epsilon R1 (vedi FCER1A, 147140)-mediata degranulazione dei mastociti (Cao et al., 1999; Goitsuka et al., 2000; Goitsuka et al., 2001).

Da lievito 2-screening ibrido di una libreria di cDNA di cellule ematopoietiche primitive di topo (EML-16) utilizzando i motivi inibitori a base di tirosina immunorecettori (ITIMs) di PECAM1 (173445) come esca seguita da 5-prime RACE, Cao et al. (1999) clonato mouse Clnk. La proteina murina dedotta da 435 aminoacidi contiene un dominio di base, una regione ricca di tirosina e prolina e un dominio SH2 che condivide l’identità aminoacidica dal 40 al 53% con i domini SH2 di SLP76 (LCP2) e Blnk (604515). Il test di protezione della RNasi ha rilevato un’espressione Clnk bassa o non rilevabile nella maggior parte dei tessuti del topo, tra cui midollo osseo, linfonodo, milza, timo, rene e linee cellulari ematopoietiche. Cao et al. (1999) ha notato livelli più elevati di Clnk nelle linee cellulari dipendenti dalle citochine per una crescita sostenuta, tra cui una linea cellulare mastocitoma P815, linee cellulari mieloidi dipendenti da IL3 (147740), una linea cellulare di leucemia primitiva e una linea CTLL a cellule T dipendenti da IL2 (147680). Cao et al. (1999) ha dimostrato che l’espressione di Clnk nel topo richiedeva un’esposizione prolungata alle citochine, come la stimolazione IL3 dei mastociti del midollo osseo e la stimolazione IL2 delle cellule T spleniche isolate del topo e delle cellule NK.

Dall’analisi del database EST utilizzando il dominio SH2 di chicken Bash (Blnk) come sonda, Goitsuka et al. (2000) ha isolato in modo indipendente il cDNA della foschia del topo ed ha usato la PCR per clonare un cDNA umano parziale della FOSCHIA dai mastociti derivati sangue del cordone umano (HCMC) mRNA. Gli studi di immunoistochimica hanno rilevato esclusivamente proteine della nebbia della pelle del topo nei mastociti. Goitsuka et al. (2000) e Goitsuka et al. (2001) ha dichiarato che la proteina della foschia del topo dedotta e la sequenza parziale della foschia umana contengono 5 residui potenzialmente fosforilati conservati della tirosina.

Gross (2014) ha mappato il gene CLNK al cromosoma 4p16.1 sulla base di un allineamento della sequenza CLNK (GenBank AB110420) con la sequenza genomica (GRCh37).

Cao et al. (1999) ha mostrato che il Clnk di topo era fosforilato di tirosina sulla stimolazione degli immunorecettori e che l’espressione di Clnk nelle cellule T di Jurkat ha migliorato l’attivazione del complesso di trascrizione NFAT (nuclear factors of activated T cells) (vedi NFATC2, 600490). Cao et al. (1999) ha concluso che Clnk è coinvolto in eventi di segnalazione mediati da immunorecettori.

Utilizzando coespressione e immunoprecipitazione di MIST / CLNK e varie proteine tirosin chinasi in una linea di mastociti di ratto, Goitsuka et al. (2000) ha dimostrato che MIST/CLNK è fosforilato principalmente da Lyn (165120). La sovraespressione di mutant MIST / CLNK ha soppresso la degranulazione dei mastociti mediata da FC-epsilon R1. Goitsuka et al. (2000) ha concluso che MIST/CLNK agisce come una proteina adattatore a valle della segnalazione associata a FC-epsilon R1.

Goitsuka et al. (2001) ha mostrato che tyr69 e tyr96 sono tirosina fosforilati sulla reticolazione della NEBBIA con il recettore dell’antigene delle cellule B (BCR). Studi di coimmunoprecipitazione hanno dimostrato che la regione N-terminale della NEBBIA lega il dominio SH3 del PLC-gamma (PLCG1; 172420). Goitsuka et al. (2001) ha dimostrato che la NEBBIA svolge un ruolo nella segnalazione BCR mediata da PLC-gamma in cellule carenti di BLNK che hanno coinvolto i residui di tirosina della NEBBIA tyr96 e tyr69. Tuttavia, la presenza del linker per l’attivazione delle cellule T, LAT (602354), diminuisce il requisito per MIST tyr96 e tyr69. Goitsuka et al. (2001) ha concluso che MIST può cooperare con LAT nella segnalazione BCR e che questa segnalazione richiede la regione ricca di prolina N-terminale MIST, che ha anche mediato la localizzazione di MIST e LAT nel microdominio arricchito con glicolipidi (GEM).

Utting et al. (2004) topi generati privi di Clnk. Hanno dimostrato che i topi Clnk-null mostravano normali funzioni delle cellule T, dei mastociti e delle cellule NK e hanno concluso che Clnk non è essenziale per le normali funzioni immunitarie.