2.4.1 Cellular cardiomyoplasty
Cellular cardiomyoplasty on laajalti tutkittu mahdollisena terapeuttisena strategiana sydämen korjaukseen ja uudistumiseen (Mohsin et al., 2011; Huu et al., 2012; Passier et al., 2008). Menetelmässä nesteessä, kuten suolaliuoksessa tai soluviljelmässä, olevat solut siirretään infarktikudokseen tai rajavyöhykkeelle intramyokardiaalipistoksilla. Valitettavasti nykyiset kliiniset tutkimukset, joissa käytetään luuytimestä johdettuja soluja, osoittavat vaihtelevia tuloksia LV-ejektiofraktion paranemisessa elinsiirron jälkeen osittain siksi, että solujen kehitys on heikkoa ja selviytyminen synnytyksen jälkeen (Wollert, 2011). On osoitettu, että vaikka siirretyt solut ovat elinkelpoisia pian implantaation jälkeen, 1 viikon kuluttua vain ~ 1% soluista on jäljellä TUNEL-analyysillä (Reinecke and Murry, 2002). Suurin osa elinsiirron ensimmäisten päivien aikana havaitusta solukuolemasta johtuu todennäköisesti iskemian, tulehduksen ja anoikiksen yhdistelmästä tai apoptoosin aiheuttamasta solujen ja matriisien vuorovaikutusten häiriintymisestä (Haider and Ashraf, 2008; Robey et al., 2008). Christman ym. (2004B) olivat ensimmäisiä, jotka osoittivat, että solujen injektointi yhdessä hydrogeelin kanssa voi parantaa solusiirtojen eloonjäämistä rotan SYDÄNINFARKTIMALLISSA. Tässä tutkimuksessa käytettiin vastasyntyneen rotan luurankomyoblasteja fibriini-injektiona ja osoitettiin, että verrattuna tavanomaiseen nestemäiseen annosteluun fibriini paransi myoblastin eloonjäämistä yli kaksinkertaisesti. Myoblastien injisointi fibriinillä lisääntynyt murto-osan lyhentyminen ja infarktin paksuus (Christman et al., 2004a), mutta tämä ei tilastollisesti Eronnut pelkästä fibriinipistoksesta. Sen jälkeen fibriinin käyttö jakeluajoneuvona solujen kardiomyoplastian onnistumisen tehostamiseksi on osoitettu luuydinsoluilla (Nakamuta et al., 2009), luuytimestä johdetut sydämen kantasolut (Guo et al., 2011) ja adipose-derived stem cells (Danoviz et al., 2010; Zhang et al., 2010).
muita luonnollisesti johdettuja hydrogeelejä, joita on käytetty soluhoidossa, ovat kitosaani (lu et al., 2009; lüet al., 2010), Matrigel (Laflamme et al., 2007), ja RGD-modifioitu Alginaatti (Yu et al., 2010). Kuten aiemmin mainittiin, alginaatilla ei ole solun adheesion luontaisia motiiveja, joten siirrettyjen solujen anoikiksen estämiseksi on tehtävä muutoksia alginaattiin solun ja matriisin vuorovaikutusten aikaansaamiseksi. Yu ym. (2010) käytti RGD-modifioitua alginaattia ihmisen mesenkymaalisten kantasolujen (hMSCs) kapselointiin. Mikrobit, jotka on tuotettu tästä liuoksesta ja injektoitu iskemian reperfuusiomalliin alastomilla rotilla, osoittivat hmscs: n pysyvyyden mikrokapseleissa 7 päivän ja 2 viikon kuluttua, kun taas hmscs: n esiintyminen väliaineella oli havaittavissa vain 1 päivän kuluttua. Sekä mikroryhmät että hMSCs, joissa oli mikrobeja, pystyivät estämään etuseinän paksuuden ja LV-mittojen heikkenemisen systolen ja diastolen aikana, mutta näiden kahden ryhmän välillä ei ollut eroa. Käsitellä eri syitä huono solujen eloonjääminen (iskeemiset olosuhteet, anoikis ja vapautuminen tulehdustekijöiden), Laflamme et al. (2007) kehitti monihaaraisen lähestymistavan, jota he kutsuivat prosurvival cocktailiksi (PSC), joka sisälsi Matrigelin anoikiksen estämiseksi, siklosporiini A: n immuunisuppressioon, kaspaasi-inhibiittorin, anti-mitokondrio-apoptoottisen peptidin Bcl-XL, insuliinin kaltaisen kasvutekijän ja iskeemistä ehdollistamista jäljittelevän yhdisteen. PSC: n käyttö paransi ihmisalkion kantasoluista (hESC) johdettua kardiomyosyyttisiirtoa ja kasvatti siirteen kokoa seitsenkertaiseksi 1-4 viikkoa injektion jälkeen. Innostavasti tämä kombinatorinen lähestymistapa johti infarkteihin, joissa lihaksisto palautui merkittävästi (jopa 10, 7%; värilevy VIII). HESC: stä johdettujen kardiomyosyyttien injisointi PSC: llä paransi merkitsevästi LV: n lopun systolista ulottuvuutta, lyhentymistä ja seinämien paksuuntumista verrattuna pelkkään PSC: hen, ei-supistuvaan soluun, jossa on PSC, ja seerumista vapaaseen väliainekontrolliin.
synteettisiä VETYELÄIMIÄ, PEG-pohjaisia (Wang et al., 2009b; Kraehenbuehl et al., 2011), PNIPAAm-pohjaiset hydrogeelit (Li et al., 2010; Wall et al., 2010), peptidi NFs (Dubois et al., 2008) ja hydroksipropyylimetyyliselluloosa (Mathieu et al., 2012) on pistetty solujen mukana Pieneläinten MI-malleissa sydämen korjaukseen. Kuten kohdassa 2.2 mainittiin, PEG ja PNIPAAm eivät ole luonnostaan bioaktiivisia eivätkä hajoavia, mutta niitä on helppo muokata biomolekyyleillä näiden ominaisuuksien parantamiseksi. Kraehenbuehl ym. (2011) modified PEG-vinyl sulfone hydrogels with MMP-cleavable peptides and integrin-binding ligands to produce a cell liima and degradable hydrogeel. Käyttämällä tätä biomimeettistä synteettistä hydrogeeliä he toimittivat HECS: ää ja tymosiini β4: ää, angiogeenistä ja eloonjäämistä edistävää tekijää, 1 tunnin kuluttua täydellisestä okkluusiosta rotan MI-mallissa. He panivat merkille, että hydrogeelin hajotessa geelin kanssa kosketuksissa olleet solut lisääntyivät viikkojen kuluessa. 6 viikkoon mennessä hydrogeeliä ei ollut havaittavissa, mutta hydrogeelin ja tymosiini-β4: n kanssa toimitettujen solujen infarktin koko ja loppudiastolinen tilavuus oli huomattavasti pienempi kuin PBS: n injektiona annetuilla verrokeilla. Lisäksi systolinen loppuosuus ja ejektiofraktio paranivat merkitsevästi verrattuna kaikkiin muihin hoitoryhmiin. Samoin Wall et al. (2010) pyrki myös muuttamaan termoresponsiivista synteettistä hydrogeeli Pnipaamia lisäämällä MMP: tä hajoavia peptidiristikköjä ja RGD: tä sisältäviä peptidisekvenssejä. Injektiot tehtiin hiiren luuytimestä johdetulla MSCs: llä hiiren totaalitukosmalliin heti infarktin jälkeen. 6 viikon kohdalla MSC: t olivat havaittavissa 38%: ssa sydämistä, kun ne ruiskutettiin hydrogeelillä, mutta niitä ei voitu tunnistaa, kun niitä annettiin yksinään. Mielenkiintoista on, että matrigelin käyttö johti 25%: ssa sydämistä havaittaviin soluihin, mikä osoittaa, että synteettiset hydrogeelit biomimeettisillä muunnoksilla voisivat tukea solujen ja matriisien vuorovaikutusta ja vähentää anoikisia yhtä tai paremmin kuin luonnollisesti johdetut hydrogeelit. Tutkimuksessa Mathieu et al. (2012), on mielenkiintoista huomata, että silanoidun hydoxyproypl metyyliselluloosan injektio yksinään ei parantanut kaikukardiografian mittauksia 8 viikon kohdalla, mahdollisesti sen luontaisen bioaktiivisuuden puutteen vuoksi. MSCS: n ruiskutus silaanoidulla hydoksiproypl metyyliselluloosalla paransi kuitenkin merkittävästi LV: n lopun systolista halkaisijaa, murto-osan lyhentämistä ja ejektiofraktiota.
minipossu MI-mallissa, Lin et al. (2010) injektoidaan luuytimen mononukleaarisoluja (MNCs) itsekokoautuvilla oligopeptideillä heti infarktin jälkeen. MNCs: n pistäminen peptidillä NFS paransi MNC: n eloonjäämistä kymmenkertaisesti verrattuna pelkkään MNCs: ään. Lisäksi NFS-injektio lisäsi MNC: n erilaistumista endoteelisoluihin ja sileälihassoluihin, mikä lisäsi kapillaaritiheyttä pelkkään MNC-injektioon verrattuna. Kolmesta hoitoryhmästä (MNC yksin, NF yksin ja MNC yhdessä NF: n kanssa) NF-hydrogeelillä toimitetut solut pystyivät parhaiten estämään LV: n laajenemisen, säilyttämään sydämen toiminnan ja parantamaan infarktin muotoa. Erityisesti ejektiofraktio ja arpien paksuus olivat huomattavasti suuremmat MNC: llä NF-ryhmässä verrattuna jompaankumpaan yksinään annettuun. Kirjoittajat olettivat, että vaikka MNC: n pistäminen yksinään pystyi parantamaan systolista toimintaa, MNC: n pistäminen NF: llä oli tarpeen sekä diastolisen että systolisen toiminnan parantamiseksi.