Introduzione
Il coriocarcinoma primario (PCC) è una rara neoplasia maligna che può verificarsi sia negli uomini che nelle donne. Negli uomini, il sito primario più comune è il testicolo.1 Quando il tumore primario è extragonadale, può verificarsi nel mediastino, 2 retroperitoneo,3 polmone,4 cervello, 5 o tratto digestivo.6 Poiché i suoi sintomi clinici sono atipici, la diagnosi precoce è difficile. In contrasto con il coriocarcinoma gestazionale, il trattamento e la prognosi del PCC sono poveri, specialmente nei maschi. Il comportamento clinico, le caratteristiche del tumore e i parametri prognostici del PCC non sono stati chiaramente descritti. Abbiamo analizzato retrospettivamente casi di maschi con PCC trattati al Peking Union Medical College Hospital (PUMCH) tra il 1990 e il 2012. Inoltre, abbiamo esaminato la letteratura pertinente per aumentare la comprensione di questa malattia.
Materiali e metodi
Progettazione dello studio
Lo scopo di questo studio retrospettivo è quello di analizzare la gestione e la prognosi del PCC nei pazienti di sesso maschile. Tutte le registrazioni dei casi e le immagini sono state esaminate, con valutazioni di follow-up che si estendono a marzo 2013. Tutti i pazienti viventi sono stati intervistati clinicamente. Le informazioni sulla morte del paziente sono state acquisite dai dati del censimento e la letteratura è stata rivista contemporaneamente. La morte dovuta a coriocarcinoma è stato l’unico endpoint considerato in questo studio.
Popolazione in studio
Criteri di inclusione: I maschi con PCC che sono stati trattati a PUMCH tra il 1990 e il 2012. Tutti i pazienti sono stati diagnosticati patologicamente. I casi esaminati sono stati indicizzati in PubMed dalla letteratura in lingua inglese dal 1990 al 2012. Criteri di esclusione: sono stati esclusi i casi senza descrizioni complete del trattamento e della prognosi.
Analisi statistica
L’analisi statistica è stata eseguita con il software statistico SPSS 17.0. Le caratteristiche basali sono descritte utilizzando i valori mediani. Il test t o Mann-Whitney U è stato utilizzato per le variabili continue, e il test chi-quadrato o test esatti di Fisher è stato utilizzato per le variabili categoriali. Le analisi univariate della sopravvivenza sono state eseguite utilizzando il metodo Kaplan–Meier e la valutazione delle differenze tra i due gruppi è stata eseguita utilizzando il test log-rank. Le seguenti variabili sono state valutate come potenziali fattori prognostici rispetto alla sopravvivenza globale (OS) in analisi univariate: età, metastasi, diagnosi preoperatoria, presenza di chemioterapia, istologia e chirurgia. Risultati con valori P <0.05 sono stati considerati significativi. Il modello dei rischi proporzionali di Cox è stato utilizzato per calcolare gli hazard ratio e gli intervalli di confidenza al 95% (CIs) nelle analisi univariate. Le suddette variabili sono state considerate potenziali fattori prognostici se P < 0.1.
Risultati
Condizioni generali
Un totale di 3.633 casi di neoplasia gestazionale e 46 casi di PCC a PUMCH sono stati riportati tra il 1990 e il 2012, per un rapporto di 79:1. Dei pazienti con PCC, 13 erano maschi e 33 erano femmine (rapporto =1:12,5). Un totale di 418 pazienti maschi con altri tumori a cellule germinali sono stati identificati nello stesso periodo, per un rapporto di 1:33. I dati clinicopatologici e le informazioni di follow-up dei 13 pazienti di PUMCH sono presentati nella Tabella 1. L’età media di questi pazienti era di 31,0 anni (intervallo, 52 giorni–55 anni).
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Tabella 1 Caratteristiche clinico-patologiche dei pazienti trattati con PUMCH |
Inoltre, un totale di maschi 100 con PCC con dati completi del sistema operativo sono stati documentati in precedenza su articoli 82 pubblicati tra 1990 e 2012. Questi 100 casi sono stati combinati con i 13 casi trattati con PUMCH e inclusi nell’analisi (Tabella 2). L’età media di tutti i maschi con coriocarcinoma era di 34 anni (range, neonato a 80 anni). La fascia di età più comune era 20-29 anni, seguita da 30-39 anni.
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Tabella 2 Un riassunto dei casi di PCC riportati in letteratura |
Siti della lesione
Sette siti primari sono stati identificati fra i maschi a PUMCH, compreso il testicolo (quattro casi), il mediastino (tre casi), il corpo pineale (due casi), il polmone (un caso), il retroperitoneo (un caso), il digiuno (un caso) e lo stomaco (un caso). Il polmone è stato il sito metastatico più comune in 53.8% (7/13) del campione, seguito da fegato, cervello, retroperitoneo e osso. Inoltre, il testicolo è stato il sito primario più comune per tutti i 113 casi al 36,2% (41/113), seguito dal mediastino (14 casi) e dallo stomaco (13 casi).
Istologia
Otto casi a PUMCH erano coriocarcinoma puro, e gli altri erano tumore a cellule germinali miste (incluso teratoma maturo, teratoma immaturo e carcinoma embrionale) e PCC. Compresi i casi di letteratura, il coriocarcinoma puro (89/113) era il tipo patologico più comune.
Trattamento
Tutti i pazienti sono stati trattati con un intervento chirurgico. I siti primari di dieci pazienti sono stati completamente resecati. Di questi dieci pazienti, tre non hanno mostrato metastasi; sette pazienti avevano metastasi e solo due di questi pazienti avevano le loro lesioni metastatiche asportate. Un paziente ha avuto il suo sito primario parzialmente resecato, e solo le lesioni metastatiche sono state asportate da altri due pazienti. Dodici pazienti sono stati trattati con chemioterapia combinata (Tabella 1). Il numero mediano di cicli era sette (intervallo, 3-27 cicli). I principali farmaci usati per il trattamento includevano actinomicina, etoposide, metotrexato, ciclofosfamide, cisplatino e bleomicina. Un paziente con un caso di coriocarcinoma testicolare primario con un componente di teratoma maturo non ha ricevuto la chemioterapia dopo l’intervento chirurgico perché il suo β-hCG è sceso a un livello normale immediatamente dopo l’intervento chirurgico. Tre pazienti hanno ricevuto radioterapia (Casi 8-10; vedere Tabella 1).
Follow-up, sopravvivenza globale e fattori prognostici
Per i casi di PUMCH (Tabella 1), l’intervallo mediano di sopravvivenza è stato di 54 mesi (Figura 1). I tassi di sopravvivenza a 1 e 3 anni erano 53.8% e 43,1%, rispettivamente. Solo tre pazienti hanno avuto diagnosi preoperatorie. Sono stati osservati tre tipi di esiti clinici. 1) Remissione completa: sei pazienti sono sopravvissuti senza recidiva (tempo di follow-up: 21-138 mesi). Tre pazienti (50%) avevano metastasi alla diagnosi iniziale. 2) Malattia progressiva: Cinque pazienti sono morti per malattia progressiva entro 13 mesi. Quattro pazienti (80%) avevano metastasi alla diagnosi iniziale. Tutti i pazienti sono stati trattati con chemioterapia intensiva e tre sono stati diagnosticati in fase preoperatoria tramite la rilevazione di β-hCG sierico elevato. 3) Recidiva (due pazienti): un uomo di 45 anni ha subito un ictus ed è stata eseguita un’operazione di craniotomia di emergenza. Il risultato istologico era il coriocarcinoma metastatico. Una biopsia polmonare postoperatoria ha confermato la presenza di coriocarcinoma polmonare primario. Dopo cinque cicli di chemioterapia EM / CO, i suoi livelli di β-hCG sono diminuiti alla normalità. Tre mesi dopo, i suoi livelli di β-hCG sono aumentati, suggerendo una recidiva del tumore. Dopo quattro cicli di chemioterapia aggiuntivi, il paziente è morto di malattia progressiva. Un altro uomo di 49 anni è stato diagnosticato con coriocarcinoma retroperitoneale dopo l’escissione di una massa retroperitoneale. I suoi livelli di β-hCG sono diminuiti alla normalità dopo 13 cicli di chemioterapia. Tuttavia, i suoi livelli di β-hCG sono aumentati 18 mesi dopo. Sono stati somministrati altri dieci cicli di chemioterapia, ma il paziente è morto 54 mesi dopo l’insorgenza della malattia.
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Figura 1 curve OS: (A) 13 casi PUMCH; (B) tutti i 113 casi. |
Nei casi di letteratura, l’intervallo mediano di sopravvivenza è stato di 10 mesi (intervallo, 6,4–13,6 mesi). Le curve del sistema operativo sono mostrate in Figura 1. Analisi univariata e multivariata ha rivelato che i pazienti con meno di 34 anni (48 mesi rispetto a 10 mesi; odds ratio (95% CI) =0.47 (0.27–0.81); P=0,029), la presenza di altre componenti istologiche (54 mesi vs 11 mesi; O (95% CI) =0.54 (0.32–0.92); P=0,011), e la combinazione di chemioterapia (14 mesi vs 2,5 mesi; O (95% CI) =0.18 (0.06–0.53); P=0.002) erano significativamente associati con più OS (Tabella 3).
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Tabella 3 Analisi univariate e multivariate per i periodi di OS (in mesi) per quanto riguarda i maschi con PCC |
Discussione
Il PCC, noto anche come coriocarcinoma non nazionale, può verificarsi sia negli uomini che nelle donne. Davidsohn7 descrisse il primo caso di coriocarcinoma gastrico primario nel 1905. La maggior parte degli articoli riguardanti questo tumore sono stati casi o piccole serie, a causa della sua rarità. Il meccanismo del PCC è stato a lungo discusso e non sono state raggiunte conclusioni. Esistono tre ipotesi: 1) questi tumori potrebbero derivare da cellule germinali primordiali conservate che migrano in modo anomalo durante l’embriogenesi.8 Questa teoria potrebbe spiegare l’insorgenza di carcinomi nelle strutture della linea mediana come il mediastino, il retroperitoneo e la ghiandola pineale; tuttavia, non può spiegare altre posizioni del coriocarcinoma come il polmone, il fegato o lo stomaco. 2) Il tumore potrebbe essere una metastasi del coriocarcinoma testicolare che regrediva spontaneamente.9 3) Il tumore potrebbe essere un tumore che originariamente si sviluppa come neoplasia non trofoblastica e si trasforma in un coriocarcinoma.10 Queste ultime teorie sembrano più fattibili per quanto riguarda la spiegazione delle occorrenze di coriocarcinomi gastrici e polmonari.
Incidenza della malattia
I dati relativi ai tassi di incidenza del coriocarcinoma gestazionale sono limitati. Il coriocarcinoma colpisce circa una gravidanza su 40.000 in Europa e Nord America, mentre i tassi di coriocarcinoma sono più alti nel sud-est asiatico e in Giappone (9,2 e 3,3 per 40.000 gravidanze, rispettivamente).11 PCC è molto più raro negli uomini. Secondo i dati raccolti presso il nostro ospedale, il rapporto di incidenza tra PCC e coriocarcinoma gestazionale era 1:79. Il rapporto maschio/femmina è stato 13: 33 tra i pazienti con PCC. La letteratura ha rivelato che la PCC è una malattia rara che si verifica in diversi siti. Meno dell ‘ 8% dei tumori a cellule germinali testicolari contiene un componente di coriocarcinoma e il coriocarcinoma puro rappresenta solo lo 0,3% di tutti i tumori primari a cellule germinali testicolari.12 Secondo i nostri dati, i maschi con PCC hanno rappresentato il 3% di tutti i tumori a cellule germinali dopo aver integrato i diversi tipi.
PCC può verificarsi in siti diversi; tuttavia, il testicolo era il sito primario più comune al 36,2% (41/113), seguito dal mediastino (14/113), dallo stomaco (13/113), dal fegato (12/113), dal polmone (11/113), dal cervello (8/113), dall’intestino tenue (6/113) e da altri siti (8/113). Questa malattia può manifestarsi in età diverse, dai neonati agli 80 anni; l’età media trovata in letteratura era di 34 anni, rispetto ai 31 anni tra i nostri casi. L’età di picco di occorrenza era da 20 a 29 anni, seguita da 30 a 39 anni. I pazienti nell’ex gruppo di età con sintomi sospetti devono essere controllati per il siero β-hCG per escludere il PCC, perché la malattia progredisce rapidamente e può portare a metastasi precoci e morte se non diagnosticata.13 Il gruppo di età di picco nei nostri risultati era simile ai risultati di Yokoi1 e Wang.1,14
Diagnosi
La PCC può verificarsi in diversi siti, in un’ampia fascia di età. La mancanza di sintomi clinici specifici e la frequenza di metastasi comune (70/99) ha reso difficile la diagnosi preoperatoria. La diagnosi era possibile quando il sito era vicino alla superficie della pelle e una biopsia poteva essere eseguita in modo relativamente sicuro. Tuttavia, le biopsie non possono essere eseguite in molti siti (ad esempio, il mediastino, il retroperitoneo e il corpo pineale). Anche quando le biopsie possono essere eseguite, i coriocarcinomi non sono necessariamente diagnosticati facilmente. In uno studio di Kobayashi et al, solo l ‘ 8% dei casi di coriocarcinoma gastrico primario è stato diagnosticato correttamente tramite biopsia.15 β-HCG ha un importante valore diagnostico perché PCC può anche secernere β-hCG; pertanto, la percentuale di pazienti con elevati livelli sierici di β-hCG è elevata (96,4%).1 Tuttavia, il siero β-hCG non è quasi mai testato tra i maschi. Solo tre casi sono stati diagnosticati preoperativamente tra quelli di PUMCH e questi pazienti sono stati tutti ricoverati in ospedale con masse nel sito primario e livelli elevati di β-hCG nel siero. Questi tre casi (Tabella 1) sono tutti morti entro 13 mesi dalla diagnosi. L’indagine basata su casi in letteratura ha rivelato che una diagnosi preoperatoria non prolungava la sopravvivenza globale mediana (10 mesi vs 18 mesi, P=0,063). Così, PCC maschio era difficile da diagnosi preoperatoria, e una diagnosi preoperatoria non ha cambiato la prognosi.
Trattamento
L’indagine basata su tutti i 113 casi (i 13 casi di PUMCH più i 100 casi di letteratura) ha rivelato una prognosi infausta. L ‘ intervallo mediano di sopravvivenza era di 10 mesi. Dei casi di PUMCH, sei hanno raggiunto la sopravvivenza a lungo termine. L’intervallo mediano di sopravvivenza era di 54 mesi, che era molto migliore di quello riportato in letteratura. Tutti i 13 pazienti PUMCH (100%) hanno ricevuto un intervento chirurgico, mentre solo 49 dei 100 casi in letteratura hanno ricevuto un intervento chirurgico. I pazienti con PUMCH hanno ricevuto più cicli di chemioterapia rispetto a quelli in letteratura. Le analisi univariate e multivariate hanno rivelato che i pazienti di età non superiore ai 34 anni, la presenza di altri componenti istologici e la chemioterapia combinata erano significativamente associati a intervalli di sopravvivenza più lunghi.
Non esiste una gestione standard per i maschi con PCC. Diverse strategie di trattamento sono state applicate in tutti i casi di letteratura. Questi pazienti sono stati trattati con chemioterapia, radioterapia, chirurgia, o qualche combinazione in esso. Un’analisi del coriocarcinoma gastrico primario ha rilevato che le metastasi epatiche sincrone, i tumori residui dopo l’intervento chirurgico e l’assenza di chemioterapia hanno predetto in modo significativo una riduzione dell’OS.15 dei 13 pazienti con PUMCH, quattro non hanno avuto metastasi, tre sono stati sottoposti a resezione radicale (ottenendo così lunghi intervalli di sopravvivenza) e uno è stato sottoposto a resezione parziale ed è morto poco dopo. Nove pazienti avevano metastasi: due casi con siti primari e metastatici sono stati totalmente resecati (uno dei quali è morto 54 mesi dopo la diagnosi, l’altro dei quali è sopravvissuto). Per quanto riguarda i risultati corrispondenti del coriocarcinoma polmonare primario, abbiamo osservato una leggera tendenza alla resezione completa seguita da chemioterapia o da esami di follow-up ravvicinati, fornendo così ai pazienti la migliore probabilità di sopravvivenza.16 I risultati dei casi di PUMCH suggeriscono che la resezione completa del sito primario e le metastasi hanno svolto un ruolo importante nel trattamento dei maschi con PCC. Poiché la diagnosi preoperatoria non prolunga la sopravvivenza globale mediana, la chirurgia precoce senza una diagnosi è ancora vantaggiosa per la sopravvivenza globale.
La chemioterapia è un trattamento necessario del coriocarcinoma gestazionale, 17 anche tra i maschi.18 Poiché la maggior parte dei pazienti viene diagnosticata in uno stadio avanzato di metastasi tumorali, alcuni autori ritengono che tutti i pazienti debbano ricevere la chemioterapia. La chemioterapia adiuvante con due o quattro cicli di bleomicina, etoposide e cisplatino (cioè protocollo PEB) è stata raccomandata per i pazienti con coriocarcinomi ovarici.4,16 La maggior parte dei 13 pazienti con PUMCH ha ricevuto chemioterapia con actinomicina D, etoposide, metotrexato, ciclofosfamide e vincristina (ie, protocollo EM/CO); il numero mediano di cicli era sette (intervallo, 3-27 cicli).
Le valutazioni cliniche regolari di follow-up a lungo termine sono importanti. I livelli sierici di β-hCG devono essere utilizzati come marker per valutare l’efficacia del trattamento19 e rilevare la recidiva della malattia. i livelli di β-hCG sono diminuiti a intervalli normali tra i pazienti con PUMCH che hanno mostrato sopravvivenza a lungo termine e sono aumentati tra i pazienti con PUMCH recidivati che sono morti precocemente. La recidiva potrebbe indicare una prognosi infausta perché entrambi i pazienti recidivati sono morti anche dopo la somministrazione di chemioterapia intensiva.
Ci sono alcune limitazioni a questo studio. Questo è uno studio retrospettivo, e bias potrebbe derivare dalla raccolta dei dati. Inoltre, a causa della rarità della malattia, non esiste un’analisi statistica affidabile. Sono necessari ulteriori studi.
Conclusione
La PCC è una malattia estremamente rara negli uomini. La fascia di età di picco è compresa tra 20 e 29 anni. La prognosi del PCC è scarsa e non esiste una terapia standard. La maggior parte delle opzioni di trattamento sono empiriche. La resezione completa del sito primario e delle metastasi, anche senza diagnosi preoperatoria, combinata con la chemioterapia, migliora la prognosi. Altri fattori prognostici includono un’età del paziente <34 anni o meno e la presenza di altri componenti istologici.
Disclosure
Gli autori non segnalano conflitti di interesse in questo lavoro.
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