2.3 Physiology
az exokrin hasnyálmirigy szintetizálja és szekretálja az emésztő enzimeket, hogy segítse a lenyelt fehérjék, szénhidrátok és lipidek lebontását. Ezen enzimek közé tartoznak a proteolitikus enzimek, mint a tripszinogén, kimotripszinogén, prokarboxipeptidáz A és B, valamint a proelasztáz; lipolitikus enzimek, mint a triacil-glicerin-hidroláz, koleszterin-észter-hidroláz, foszfolipáz A2, Ko-lipáz és pancreas lipáz; valamint a keményítőhasító enzim, amiláz. Ezeket a proenzimeket szekréciós granulátumokban tárolják zimogének formájában. Az acináris sejtből való felszabadulás után a különféle zimogének inaktívak maradnak, amíg a proteolitikus hasítás, amelyet a vékonybél kripta hámja által kiválasztott enterokináz (enteropeptidáz) indít el, lépcsőzetes folyamatot vált ki, amelyben az egyes proenzimek szegmenseit meghatározott helyeken hasítják, hogy katalitikusan aktív enzimet állítsanak elő.
a szekréció folyamata magában foglalja a kolecisztokinin (CCK) hormonokat az acináris sejtszekrécióhoz és a szekretint a csatornasejtek szekréciójához (néhány szabályozó neuromoduláció is részt vesz). A CCK legaktívabb formáját, egy sokkal nagyobb prekurzor peptidből hasított nyolc aminosavból álló peptidet lombik alakú CCK sejtek szabadítják fel, szekréciós granulátumokkal terhelve és szétszórva a bélhám között, leginkább a duodenumban és a proximális jejunumban. Amikor a gyomor emésztőrendszeri tartalma belép a vékonybélbe, a CCK-sejtek endokrin módon bazolaterálisan szekretálnak Ca2+-közvetített gerjesztési szekréciós kapcsolás, amely után a CCK végül diffundál a véráramba, hogy végül kötődjön a CCK-a receptorokhoz a hasnyálmirigy acináris sejtjeinek bazolaterális felületén. Ez a kötés kiváltja a klasszikus Ca2+ – mediált gerjesztés-szekréciós kapcsolást és a zimogén granulátumok apikális exocitózisát az acináris lumenbe.
tekintettel arra, hogy az apikális membrán a pancreas acinar sejt teljes felületének csak 5-10% –át teszi ki, és hogy a zimogén felszabadulása meglehetősen gyors – akár 1-2 perccel a stimuláció után-nagy a valószínűsége annak, hogy a szekréció folyamata során egyfajta “forgalmi dugó” alakul ki, mivel gyakorlatilag lehetetlen, hogy az összes zimogén granulátum összeolvadjon az acinar sejt apikális felületével. A gyors szekréciót az acinaris sejt citoplazmájában mélyebb granulátumok fúziója kíséri olyan granulátumokkal, amelyek már összeolvadtak az apikális membránnal (szekvenciális exocitózis), lehetővé téve a zimogén rendezett és zökkenőmentes áramlását az acinaris lumenbe. A tényleges fúziós és szekréciós folyamatot a VAMP8 fehérje fúziója közvetíti a zimogén granulátumkötő SNAP23 külső felületén az apikális membránon. A szintaxin (SYN-4) kötése befejezi a folyamatot, és lehetővé teszi a pórusok képződését és a tartalom felszabadítását.
az a mechanizmus, amellyel a táplálék bejutása stimulálja a CCK sejteket, még nem tisztázott, és fajonként némileg eltérhet. Egyes fajokban a hasnyálmirigy-lében jelen lévő monitor peptidet azonosítottak. Ez a fehérje a CCK-sejt egyik receptorához kötődik, és kiváltja a CCK felszabadulását az intersticiális folyadékba. Ezt a monitor peptidet a tripszin aktívan lebontja; ingesta hiányában is folyamatosan jelen van az aktív tripszin alacsony szintje a duodenumban, hogy inaktiválja a monitor peptidet. A gyomorból érkező élelmiszer bolusával ez a maradék tripszin kellően hígul, lehetővé téve a monitor peptid számára, hogy kiváltsa az acináris sejtek szekrécióját, mielőtt a hasnyálmirigy-lé tripszinogénje aktiválódhat, hogy több tripszint képezzen. Miután elegendő tripszin aktiválódott a hasnyálmirigylében, hogy megemésztse mind az ingesta, mind a monitor peptid fehérjéit, a CCK felszabadulása megszűnik. A tripszin gátlása ilyen fajokban (például patkányokban) például nyers szójaliszt által tartós CCK-termeléshez és esetleges hasnyálmirigy-hiperpláziához vezet.
más fajokban, különösen az emberekben, van egy másik tényező a hasnyálmirigyben, amely úgy tűnik, hogy domináns felszabadító fehérje. Ez a CCK felszabadító faktor (LCRF), amelyet a tripszin is aktivál. A vagális stimuláció szerepet játszik a hasnyálmirigy szekréciójában is, és felelős lehet a kezdeti kis szekréciós hullámért, amely megelőzi a hasnyálmirigy nagyobb “öblítését” kísérleti modellekben. A vagális idegvégződések stimulálva felszabadítják a CCK-t. A CCK-nek más szerepe van a szervezetben, és az emésztőrendszer autonóm neuronjai aktívan szekretálják, befolyásolva a motilitást. A CCK egyik fő funkciója az epe szekréciójának stimulálása a duodenális lumenbe a lipidek emulgeálásához a különböző lipáz enzimek általi könnyebb lebontás érdekében a hasnyálban. A CCK-t az agy neuronjai is kiválasztják, és szerepet játszik a jóllakottság folyamatában; befolyásolja mind az inzulin, mind a glukagon felszabadulását a hasnyálmirigy szigetsejtjeiből is.
a csatornasejtek szekréciója más folyamatot és egy másik 27-aminosav-peptid hormont, a szekretint foglal magában, amely elengedhetetlen a hasnyálmirigy megfelelő működéséhez. A gyomorból a proximális duodenumba belépő chyme alacsony pH-ja, valamint a chyme fehérje bomlástermékei stimulálják a duodenumban és a proximális jejunumban található kripta hámsejtek között szétszórt S-sejteket, hogy a szekretin bazolaterálisan felszabaduljon az intersticiális térbe, hasonlóan a CCK sejtekhez. A szekretin diffundál a véráramba, ahol végül a hasnyálmirigy ductuláris és csatorna sejtjeinek bazolaterális membránjaihoz kötődik, hogy kiváltsa a bikarbonátban gazdag vizes szekréciót, amely magas koncentrációban tartalmaz kalciumot, magnéziumot és foszfátot.
a kis mennyiségben felszabaduló klorid az acináris szekrécióban lévő nátriummal együtt felszívódik, hogy egyensúlyba hozza a duodenumba felszabaduló hasnyálmirigylé elektrolit összetételét. A szekretin hasonlóan befolyásolja a duodenum és az epe epithelium submucosalis mirigyeit, kiváltva őket a bikarbonátban gazdag vizes folyadék felszabadulására is. A ductalis váladékok lúgos pH-ja (általában 8-9) a duodenumba belépő chyme savasságának semlegesítésére szolgál, és a kimotripszin, lipáz és amiláz maximális aktivitásához megfelelő közel semleges pH-t és megfelelő Ionos egyensúlyt hoz létre. A szekretin gátolja a gasztrin és a sósav felszabadulását a gyomorból, de kiváltja a pepszin szekréciót a gyomor vezető sejtjeiben. Ahogy a bél lumenében a chyme pH-ja emelkedik, a szekretin felszabadulásának fő stimulusa elhalványul, és a szekretin felszabadulása megszűnik.
a pancreas zymogen szekréció autonóm szabályozása nem egyértelmű és fajfüggő. A paraszimpatikus rendszer, különösen a vagus celiakia ága közvetíti az aktív zimogén szekréciót, különösen a szekréció iniciációs és terminációs fázisában. A szimpatikus rendszernek túlnyomórészt antiszekréciós szerepe van, feltehetően a parenchyma véráramlásának szabályozásával. Az acinaris sejtszekréció vagálisan közvetített stimulálása az acinaris muszkarin receptorokon keresztül sokkal nagyobb szerepet játszik a szekrécióban patkányokban és emberekben, mint a kutyáknál, ahol a CCK messze a fő szabályozó. Meg kell jegyezni, hogy a vagális stimuláció a hidrogén-karbonátban gazdag vizes szekréciót is kiválthatja a ductuláris és csatornasejtekből, de alacsonyabb és kevésbé terjedelmes sebességgel. Ezért úgy tűnik, hogy az idegi stimulációnak” finomhangoló ” szerepe van a bazális szekréció tekintetében.
a hasnyálmirigy enzimek elengedhetetlenek a fehérjék, lipidek és szénhidrátok lebontásához az elfogyasztott élelmiszerekben. Bár sok enzim nem felelős a fehérjék és szénhidrátok végső lebontásáért a megfelelő aminosav-és cukormonomerekké, alapvető funkciója a felszívódó komponenseket alkotó vékonybél enzimek szubsztrátjainak biztosítása. A tripszin a” mester enzim”, amely felelős más hasnyálmirigy enzimek aktiválásáért, az amiláz kivételével, amely aktív formájában szabadul fel. A hasnyálmirigy-lében lévő tripszinogént kezdetben az enterokináz tripszinné aktiválja, majd a kimotripszinogént kimotripszinné, a prokarboxipeptidázokat karboxipeptidázokká, a proelasztázt elasztázzá, a különféle prolipáz enzimeket pedig aktív lipázokká aktiválja. A tripszin aktiválhatja a tripszinogént is, hogy fokozza annak általános hatásait. Fiziológiai körülmények között ez az aktiváció a duodenális lumenben történik, messze a hasnyálmirigy-csatorna rendszerétől és az acinitől.