Chymotrypsinogen

2.3 Fisiologia

pâncreas exócrino sintetiza e secreta enzimas digestivas para ajudar na composição de ingestão de proteínas, hidratos de carbono e lípidos. Estas enzimas incluem enzimas proteolíticas, como tripsinogênio, chymotrypsinogen, procarboxypeptidases A e B, e proelastase; enzimas lipolíticas como triacyl glicerol hydrolase, colesterol éster hydrolase, fosfolipase A2, co-lipase, e lipase pancreática; e o amido de clivagem da enzima, a amilase. Estas proenzimas são armazenadas em grânulos secretores como zymogénios. Após o lançamento da célula acinar, os vários zymogens permanecer inativo até proteolíticas clivagem, iniciada pelo enterokinase (enteropeptidase) secretadas pelo intestino delgado cripta epitélio, desencadeia uma cascata de processo em que segmentos de cada proenzyme são clivados em sites específicos para produzir uma enzima cataliticamente activos.

o processo de secreção envolve as hormonas colecistocinina (CCK) para secreção de células acinares e secreção para secreção de células de ducto (também está envolvida alguma neuromodulação reguladora). A forma mais ativa de CCK, um peptídeo de oito aminoácidos clivado de um peptídeo precursor muito maior, é liberado por células CCK em forma de frasco, carregadas de grânulos secretores e espalhadas entre o epitélio intestinal, mais notavelmente no duodeno e jejuno proximal. Quando o conteúdo digestivo do estômago entra no intestino delgado, as células CCK segregam basolateralmente de forma endócrina através do acoplamento da secreção de excitação mediada por Ca2+, após o que o CCK se difunde na corrente sanguínea para eventualmente se ligar aos receptores CCK-A nas superfícies basolaterais das células acinares pancreáticas. Esta ligação desencadeia um acoplamento clássico de secreção–excitação mediada por Ca2+e uma exocitose apical dos grânulos de zimogénio no lúmen acinar.

Dado que o apical da membrana é de apenas 5% a 10% da superfície total do pâncreas célula acinar, e que a liberação de zymogen é bastante rápido –tão rápido quanto 1-2 minutos após a estimulação–, há um grande potencial para um “engarrafamento” de tipos durante o processo de secreção, uma vez que é virtualmente impossível para todos os zymogen grânulos de fundir-se com a superfície apical da célula acinar. A secreção rápida é acompanhada pela fusão de grânulos mais profundos no citoplasma das células acinares com grânulos que já se fundiram com a membrana apical (exocitose sequencial), permitindo um fluxo ordenado e suave de zimogénio para o lúmen acinar. O processo de fusão e secreção é mediado pela fusão da proteína VAMP8 na superfície exterior da ligação do granulado do zimogénio SNAP23 na membrana apical. A ligação da syntaxin (sin-4) completa o processo e permite a formação de poros e a liberação do conteúdo.

o mecanismo pelo qual a entrada de alimentos estimula as células CCK ainda não é claro, e pode variar um pouco entre as espécies. Em algumas espécies foi identificado um peptídeo monitor, presente no suco pancreático. Esta proteína liga-se a um receptor na célula CCK e despoleta a libertação de CCK no fluido intersticial. Este peptídeo monitor é activamente degradado pela tripsina; mesmo na ausência de ingesta, os baixos níveis de tripsina activa estão continuamente presentes no duodeno para inactivar o peptídeo monitor. Com um bólus de alimentos a chegar do estômago, esta tripsina residual é suficientemente diluída, permitindo que o peptídeo monitor desencadeie a secreção de células acinares antes de o tripsinogénio no Sumo pancreático poder ser activado para formar mais tripsina. Uma vez activada tripsina suficiente no Sumo pancreático para digerir ambas as proteínas na ingesta e monitorizar o peptídeo, a libertação de CCK cessa. A inibição da tripsina nestas espécies (por exemplo, o rato) pela farinha de soja cru, por exemplo, conduz a uma produção persistente de CCK e a uma eventual hiperplasia pancreática.

noutras espécies, em particular no ser humano, existe outro factor presente no Sumo pancreático que parece ser uma proteína libertadora predominante. Este é o Fator de liberação CCK (LCRF), que é ativado por tripsin também. A estimulação Vagal também desempenha um papel na secreção pancreática, e pode ser responsável pela pequena onda inicial de secreção que precede a maior “descarga” de suco pancreático em modelos experimentais. As terminações nervosas vagais libertam CCK quando estimuladas. O CCK tem outros papéis no corpo e é ativamente secretado por neurônios autônomos no trato digestivo, afetando a motilidade. Uma das principais funções do CCK é estimular a secreção biliar no lúmen duodenal para emulsificação de lípidos, para uma decomposição mais fácil pelas várias enzimas lipase no suco pancreático. O CCK também é secretado por neurônios no cérebro, e tem um papel no processo de saciedade; afeta a libertação de insulina e glucagon das células de ilhéus pancreáticos também.

a secreção por células duto envolve um processo diferente e uma hormona peptídica de 27 aminoácidos, a secretina, que é essencial para a função pancreática adequada. O baixo pH do chyme entrando no duodeno proximal do estômago, bem como produtos de degradação de proteína na chyme, estimular a S células espalhados entre cripta de células epiteliais no duodeno e jejuno proximal para a liberação de secretina basolaterally no espaço intersticial, de forma similar à CCK células. A secretina difunde-se na corrente sanguínea, onde se liga finalmente às membranas basolaterais das células ductulares e duct no pâncreas para desencadear a secreção de uma secreção aquosa rica em bicarbonato que contém elevadas concentrações de cálcio, magnésio e fosfato.O Cloreto ,libertado em pequenas quantidades juntamente com o sódio nas secreções acinares, é absorvido para equilibrar a composição electrolítica do sumo pancreático libertado no duodeno. A secretina também afeta as glândulas submucosas no duodeno e epitélio biliar, o que os leva a liberar o fluido aquoso rico em bicarbonato. O pH alcalino das secreções ductais (geralmente 8-9), serve para neutralizar a acidez do Quime entrando no duodeno e produzir o pH próximo-neutro apropriado e equilíbrio iônico apropriado para a atividade máxima de quimotripsina, lipase e amilase. A secretina também inibe a libertação de gastrina e ácido clorídrico do estômago, mas desencadeia a secreção de pepsina pelas células-chefe gástricas. À medida que o pH do tom no lúmen intestinal aumenta, o principal estímulo para a libertação de secretina desaparece e a libertação de secretina cessa.A regulação Autónoma da secreção pancreática de zimogénio não é clara e depende das espécies. O sistema parassimpático, especificamente o ramo celíaco do vago, medeia a secreção zimogênio ativa, em particular nas fases de iniciação e terminação da secreção. O sistema simpático tem um papel predominantemente antissecretor, presumivelmente regulando o fluxo sanguíneo para o parênquima. A estimulação vagamente mediada da secreção de células acinares via receptores acinar muscarínicos tem um papel muito maior na secreção em ratos e em seres humanos em comparação com o cão, no qual a CCK é de longe o principal regulador. Note-se que a estimulação vagal também pode desencadear a secreção de secreção aquosa rica em bicarbonato a partir de células ductulares e duct, mas a uma taxa menor e menos volumosa. Portanto, a estimulação neural parece ter um papel de “afinação fina” no que diz respeito à secreção basal.As enzimas pancreáticas são essenciais para a degradação de proteínas, lípidos e hidratos de carbono nos alimentos ingeridos. Embora muitas das enzimas possam não ser responsáveis pela derradeira decomposição de proteínas e hidratos de carbono nos respectivos monómeros de aminoácidos e açúcares, elas servem a função essencial de fornecer os substratos para as pequenas enzimas intestinais que formam os componentes absorvíveis. A tripsina é a” enzima principal ” responsável pela activação de outras enzimas pancreáticas, com excepção da amilase, que é libertada na sua forma activa. O tripsinogénio no Sumo pancreático é inicialmente activado pela enterocinase em tripsina, após o que activa o quimotripsinogénio em quimotripsina, as procarboxipeptidases em carboxipeptidases, a prolastase em elastase e as várias enzimas de prolipase em lipases activas. Tripsina também pode ativar tripsinogênio para amplificar seus efeitos globais. Em condições fisiológicas, esta ativação ocorre no lúmen duodenal, longe do sistema de ducto pancreático e acini.

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