2.3 fysiologi
den exokrina bukspottkörteln syntetiserar och utsöndrar matsmältningsenzymer för att hjälpa till vid nedbrytning av intagna proteiner, kolhydrater och lipider. Dessa enzymer innefattar proteolytiska enzymer såsom trypsinogen, chymotrypsinogen, prokarboxypeptidaser A och B och proelastas; lipolytiska enzymer såsom triacylglycerolhydrolas, kolesterolesterhydrolas, fosfolipas A2, co-lipas och pankreatisk lipas; och stärkelseklyvande enzym, amylas. Dessa proenzymer lagras i sekretoriska granuler som zymogener. Efter frisättning från acinarcellen förblir de olika zymogenerna inaktiva tills proteolytisk klyvning, initierad av enterokinas (enteropeptidas) utsöndrat av tunntarmskryptepitel, utlöser en kaskadprocess där segment av varje proenzym klyvs på specifika ställen för att producera ett katalytiskt aktivt enzym.
sekretionsprocessen involverar hormonerna kolecystokinin (CCK) för acinarcellsekretion och sekretin för kanalcellsekretion (viss reglerande neuromodulation är också involverad). Den mest aktiva formen av CCK, en åtta-aminosyrapeptid klyvd från en mycket större prekursorpeptid, frigörs av kolvformade CCK-celler, laddade med sekretoriska granuler och spridda bland tarmepitel, framför allt i duodenum och proximal jejunum. När matsmältningsinnehållet från magen kommer in i tunntarmen utsöndrar CCK-celler basolateralt på endokrin sätt via Ca2+-medierad excitationssekretionskoppling, varefter CCK slutligen diffunderar in i blodomloppet för att så småningom binda till CCK-A-receptorer på de basolaterala ytorna i pankreatiska acinarceller. Denna bindning utlöser klassisk Ca2 + – medierad excitation-sekretionskoppling och apikal exocytos av zymogengranuler i acinar lumen.
med tanke på att det apikala membranet endast är 5-10% av den totala ytan av den pankreatiska acinarcellen, och att frisättningen av zymogen är ganska snabb –så snabbt som 1-2 minuter efter stimulering – finns det stor potential för en ”trafikstockning” av sorter under sekretionsprocessen, eftersom det är praktiskt taget omöjligt för alla zymogen-granuler att smälta samman med den apikala ytan av acinarcellen. Snabb sekretion åtföljs av fusion av granuler djupare i acinarcellens cytoplasma med granuler som redan har smält med det apikala membranet (Sekventiell exocytos), vilket möjliggör ett ordnat och jämnt flöde av zymogen i acinarlumenet. Den faktiska fusions-och utsöndringsprocessen förmedlas genom fusion av VAMP8-protein på den yttre ytan av zymogengranulbindningen SNAP23 på det apikala membranet. Bindningen av syntaxin (SYN-4) fullbordar processen och möjliggör porbildning och frisättning av innehåll.
mekanismen där inträde av mat stimulerar CCK-cellerna är fortfarande oklart och kan variera något mellan arter. I vissa arter har en monitorpeptid, närvarande i bukspottskörteljuice, identifierats. Detta protein binder till en receptor på CCK-cellen och utlöser frisättning av CCK i interstitiell vätska. Denna monitorpeptid försämras aktivt av trypsin; även i frånvaro av ingesta finns låga nivåer av aktivt trypsin kontinuerligt närvarande i duodenum för att inaktivera monitorpeptiden. Med en bolus av mat som kommer från magen späds detta kvarvarande trypsin tillräckligt, vilket gör att monitorpeptiden kan utlösa acinarcellsekretion innan trypsinogen i bukspottskörteljuice kan aktiveras för att bilda mer trypsin. När tillräckligt med trypsin i bukspottskörteljuice har aktiverats för att smälta båda proteinerna i ingesta och övervaka peptiden upphör CCK-frisättningen. Hämning av trypsin hos sådana arter (t.ex. råtta) av rå sojamjöl, till exempel, leder till ihållande CCK-produktion och eventuell pankreatisk hyperplasi.
hos andra arter, särskilt människor, finns det en annan faktor närvarande i bukspottskörteljuice som verkar vara ett dominerande frisättande protein. Detta är CCK-frisättningsfaktor (LCRF), som också aktiveras av trypsin. Vagal stimulering spelar också en roll i bukspottskörtelnsekretion och kan vara ansvarig för den initiala lilla sekretionsvågen som föregår den större ”spolningen” av bukspottskörteljuice i experimentella modeller. Vagala nervändar släpper CCK när de stimuleras. CCK har andra roller i kroppen och utsöndras aktivt av autonoma neuroner i matsmältningskanalen, vilket påverkar rörligheten. En viktig funktion av CCK är att stimulera gallutsöndring i duodenal lumen för emulgering av lipider för lättare nedbrytning av de olika lipasenzymerna i bukspottskörteljuice. CCK utsöndras också av neuroner i hjärnan och har en roll i mättnadsprocessen; det påverkar också frisättningen av både insulin och glukagon från bukspottkörtelceller.
sekretion av kanalceller involverar en annan process och ett annat 27-aminosyrapeptidhormon, sekretin, vilket är viktigt för korrekt bukspottkörtelfunktion. Det låga pH-värdet för chyme som kommer in i det proximala duodenum från magen, liksom proteinnedbrytningsprodukter i chymen, stimulerar s-celler spridda bland kryptepitelceller i tolvfingertarmen och proximal jejunum för att frigöra sekretin basolateralt i det interstitiella utrymmet, på liknande sätt som CCK-celler. Sekretin diffunderar in i blodflödet, där det slutligen binder till de basolaterala membranen i duktulära och kanalceller i bukspottkörteln för att utlösa utsöndring av en bikarbonatrik vattnig utsöndring som innehåller höga koncentrationer av kalcium, magnesium och fosfat.
klorid, släppt i små mängder tillsammans med natrium i acinära sekretioner, absorberas för att balansera elektrolytkompositionen i bukspottskörteljuice som släpps ut i tolvfingertarmen. Secretin påverkar på liknande sätt submukosala körtlar i tolvfingertarmen och gallepitelet, vilket får dem att frigöra bikarbonatrik vattnig vätska också. Det alkaliska pH-värdet för duktala sekretioner (vanligtvis 8-9) tjänar till att neutralisera surheten hos chymen som kommer in i tolvfingertarmen och producera lämpligt nära neutralt pH och lämplig jonbalans för maximal aktivitet av chymotrypsin, lipas och amylas. Secretin hämmar också gastrin och saltsyrafrisättning från magen, men utlöser pepsinsekretion av gastriska huvudceller. När pH-värdet för chym i tarmlumen stiger, försvinner den stora stimulansen för sekretinfrisättning och sekretinfrisättning upphör.
autonom reglering av pankreatisk zymogensekretion är oklar och artberoende. Det parasympatiska systemet, specifikt celiac-grenen i vagus, förmedlar aktiv zymogensekretion, särskilt i initierings-och avslutningsfaserna av utsöndring. Det sympatiska systemet har en övervägande antisekretorisk Roll, förmodligen genom att reglera blodflödet till parenkymen. Vagalt medierad stimulering av acinarcellsekretion via acinar muskarinreceptorer har en mycket större roll i utsöndring hos råttor och människor jämfört med hunden, där CCK är den överlägset största regulatorn. Det bör noteras att vagal stimulering också kan utlösa utsöndring av bikarbonatrik vattnig utsöndring från kanal-och kanalceller, men med en lägre och mindre voluminös hastighet. Därför verkar neural stimulering ha en” finjusterande ” roll med avseende på basal utsöndring.
pankreasenzymer är väsentliga för nedbrytning av proteiner, lipider och kolhydrater i intagna livsmedel. Även om många av enzymerna kanske inte är ansvariga för den ultimata nedbrytningen av proteiner och kolhydrater i deras respektive aminosyra-och sockermonomerer, tjänar de den väsentliga funktionen att tillhandahålla substraten för de små intestinala enzymerna som bildar de absorberbara komponenterna. Trypsin är ”master enzyme” som ansvarar för aktivering av andra pankreatiska enzymer, med undantag för amylas, som frigörs i sin aktiva form. Trypsinogen i bukspottskörteljuice aktiveras initialt av enterokinas till trypsin, varefter det aktiverar chymotrypsinogen till chymotrypsin, prokarboxypeptidaser till karboxipeptidaser, proelastas till elastas och de olika prolipasenzymerna till aktiva lipaser. Trypsin kan också aktivera trypsinogen för att förstärka dess övergripande effekter. Under fysiologiska förhållanden sker denna aktivering i duodenal lumen, långt borta från bukspottkörtelkanalsystemet och acini.