2.3 fysiologi
den eksokrine bugspytkirtel syntetiserer og udskiller fordøjelsessymer for at hjælpe med nedbrydningen af indtagne proteiner, kulhydrater og lipider. Disse stoffer omfatter proteolytiske stoffer, såsom trypsinogen, chymotrypsinogen, prokarboksypeptidaser A og B og proelastase; lipolytiske stoffer, såsom triacylglycerolhydrolase, cholesterolesterhydrolase, phospholipase A2, co-lipase og pancreaslipase; og det stivelsesspaltende stof, amylase. Disse prosymer opbevares i sekretoriske granulater som prosymogener. Efter frigivelse fra acinarcellen forbliver de forskellige cymogener inaktive, indtil proteolytisk spaltning, initieret af enterokinase (enteropeptidase) udskilt af tyndtarmskryptepitel, udløser en kaskadeproces, hvor segmenter af hvert proensym spaltes på specifikke steder for at producere et katalytisk aktivt f.eks.
sekretionsprocessen involverer hormonerne cholecystokinin (CCK) til acinar cellesekretion og secretin til kanalcellesekretion (nogle regulatoriske neuromoduleringer er også involveret). Den mest aktive form for CCK, et otte-aminosyrepeptid spaltet fra et meget større forløberpeptid, frigives af kolbeformede CCK-celler, fyldt med sekretoriske granuler og spredt blandt tarmepitel, især i tolvfingertarmen og proksimal jejunum. Når fordøjelsesindholdet fra maven kommer ind i tyndtarmen, udskiller CCK-celler basolateralt på endokrin måde via Ca2+-medieret eksitationsekretionskobling, hvorefter CCK i sidste ende diffunderer ind i blodbanen for til sidst at binde til CCK-A-receptorer på de basolaterale overflader af acinarceller i bugspytkirtlen. Denne binding udløser klassisk Ca2 + – medieret eksitationsekretionskobling og apikal eksocytose af cymogengranulat i det acinære lumen.
i betragtning af at den apikale membran kun er 5-10% af det samlede overfladeareal af acinarcellen i bugspytkirtlen, og at frigivelsen af tsymogen er ret hurtig –så hurtig som 1-2 minutter efter stimulering – er der stort potentiale for en slags “trafikprop” under sekretionsprocessen, da det næsten er umuligt for alle tsymogengranuler at smelte sammen med den apikale overflade af acinarcellen. Hurtig sekretion ledsages af fusion af granuler dybere i acinarcellecytoplasma med granuler, der allerede har smeltet sammen med den apikale membran (sekventiel eksocytose), hvilket muliggør en ordnet og jævn strømning af cymogen ind i acinar lumen. Den egentlige fusions-og sekretionsproces medieres af fusionen af VAMP8-protein på den ydre overflade af den symogengranulatbindende SNAP23 på den apikale membran. Bindingen af syntaksin (SYN-4) fuldender processen og tillader poredannelse og frigivelse af indhold.
mekanismen, hvorved fødeindtagelse stimulerer CCK-cellerne, er stadig uklar og kan variere noget mellem arter. I nogle arter er der identificeret et monitorpeptid, der er til stede i bugspytkirtelsaft. Dette protein binder til en receptor på CCK-cellen og udløser frigivelse af CCK i interstitiel væske. Dette monitorpeptid nedbrydes aktivt af trypsin; selv i fravær af ingesta er lave niveauer af aktivt trypsin konstant til stede i tolvfingertarmen for at inaktivere monitorpeptidet. Med en bolus af mad, der ankommer fra maven, er dette resterende trypsin tilstrækkeligt fortyndet, hvilket gør det muligt for monitorpeptidet at udløse acinar cellesekretion, før trypsinogen i bugspytkirtelsaft kan aktiveres for at danne mere trypsin. Når tilstrækkelig trypsin i pancreasjuice er blevet aktiveret til at fordøje begge proteiner i ingesta og monitor peptid, CCK frigivelse ophører. Inhibering af trypsin hos sådanne arter (f.eks. rotten) med rå sojamel fører for eksempel til vedvarende CCK-produktion og eventuel pancreashyperplasi.
i andre arter, især mennesker, er der en anden faktor til stede i pancreasjuice, som synes at være et overvejende frigivende protein. Dette er CCK releasing factor (LCRF), som også aktiveres af trypsin. Vagal stimulering spiller også en rolle i bugspytkirtelsekretion og kan være ansvarlig for den indledende lille bølge af sekretion, der går forud for den større “flush” af bugspytkirtelsaft i eksperimentelle modeller. Vagale nerveender frigiver CCK, når de stimuleres. CCK har andre roller i kroppen og udskilles aktivt af autonome neuroner i fordøjelseskanalen, hvilket påvirker motiliteten. En vigtig funktion af CCK er at stimulere galdesekretion i duodenal lumen til emulgering af lipider for lettere nedbrydning af de forskellige lipasesymmer i bugspytkirtelsaft. CCK også udskilles af neuroner i hjernen, og har en rolle i processen med mæthed; det påvirker frigivelsen af både insulin og glucagon fra pancreas øceller samt.
sekretion af kanalceller involverer en anden proces og et andet 27-aminosyrepeptidhormon, secretin, som er afgørende for korrekt pancreasfunktion. Den lave pH af chyme, der kommer ind i det proksimale tolvfingertarm fra maven, såvel som proteinnedbrydningsprodukter i chymen, stimulerer s-celler spredt blandt krypteepitelceller i tolvfingertarmen og proksimal jejunum til at frigive secretin basolateralt i det interstitielle rum på samme måde som CCK-celler. Secretin diffunderer ind i blodstrømmen, hvor det i sidste ende binder til de basolaterale membraner i duktulære og kanalceller i bugspytkirtlen for at udløse sekretion af en bicarbonatrig vandig sekretion, der indeholder høje koncentrationer af calcium, magnesium og fosfat.
chlorid, frigivet i små mængder sammen med natrium i acinære sekretioner, absorberes for at afbalancere elektrolytsammensætningen af bugspytkirtelsaften frigivet i tolvfingertarmen. Secretin påvirker ligeledes submukosale kirtler i tolvfingertarmen og galdepitelet, hvilket udløser dem til også at frigive bicarbonatrig vandig væske. Den alkaliske pH af duktale sekretioner (generelt 8-9) tjener til at neutralisere surheden af chymen, der kommer ind i tolvfingertarmen og producerer den passende nærneutrale pH og passende ioniske balance for maksimal aktivitet af chymotrypsin, lipase og amylase. Secretin hæmmer også frigivelse af gastrin og saltsyre fra maven, men udløser pepsinsekretion af gastriske hovedceller. Når pH-værdien af chyme i tarmlumen stiger, falder den største stimulans for frigivelse af secretin, og frigivelse af secretin ophører.
autonom regulering af bugspytkirtelsymogensekretionen er uklar og artsafhængig. Det parasympatiske system, specifikt cøliaki-grenen af vagus, medierer aktiv tsymogen-sekretion, især i initierings-og afslutningsfasen af sekretion. Det sympatiske system har en overvejende antisekretorisk rolle, formodentlig ved at regulere blodgennemstrømningen til parenchymen. Vagalt medieret stimulering af acinar cellesekretion via acinar muscarinreceptorer har en meget større rolle i sekretion hos rotter og mennesker sammenlignet med hunden, hvor CCK er langt den største regulator. Det skal bemærkes, at vagal stimulering også kan udløse sekretion af bicarbonatrig vandig sekretion fra duktulære og kanalceller, men med en lavere og mindre voluminøs hastighed. Derfor ser neural stimulering ud til at have en “finjusterende” rolle med hensyn til basal sekretion.
Pancreassymer er afgørende for nedbrydning af proteiner, lipider og kulhydrater i indtagne fødevarer. Selvom mange af dem ikke er ansvarlige for den ultimative nedbrydning af proteiner og kulhydrater i deres respektive aminosyre-og sukkermonomerer, tjener de den væsentlige funktion at tilvejebringe substraterne til tyndtarmen, der danner de absorberbare komponenter. Trypsin – “master fsyme” ansvarlig for aktivering af andre pancreasceller, undtagen amylase, som frigives i sin aktive form. I de fleste tilfælde er det nødvendigt at tage hensyn til, om der er behov for behandling, og om der er behov for yderligere behandling for at sikre, at der ikke er nogen risiko for, at der opstår en alvorlig risiko for, at der opstår en alvorlig risiko for, at der opstår en alvorlig risiko for, at der opstår en alvorlig risiko for, at der opstår en alvorlig risiko for, at en person, der ikke er i stand til at udføre en sådan operation, er i stand til at kontrollere, om han eller hun er i stand til at kontrollere, om han eller hun er i stand til at kontrollere, om han eller hun er i stand til at kontrollere, om han eller hun er i stand til at kontrollere, om han eller hun er i stand til at udføre en operation. Trypsin kan også aktivere trypsinogen for at forstærke dets samlede virkninger. Under fysiologiske forhold finder denne aktivering sted i duodenal lumen, langt væk fra bugspytkirtelkanalsystemet og acini.