metformiini
metformiini (Glucophage; Bristol-Myers Squibb Company, Princeton, NJ) on biguanidijohdannainen, jota käytetään tyypin 2 diabetes mellituksen hoitoon aikuisilla ja vähintään 10-vuotiailla lapsilla.30 kehon liiallinen rasva on yhteydessä insuliiniresistenssiin ja dysglysemiaan, ja se voi ennustaa tyypin 2 diabeteksen ja/tai metabolisen oireyhtymän kehittymistä lapsilla.31-33 metformiini aktivoi adenosiinimonofosfaattiaktivoitua proteiinikinaasia alentamaan maksan glukoosintuotantoa, vähentämään glukoosin imeytymistä suolistossa ja lisäämään insuliiniherkkyyttä parantamalla perifeeristä glukoosin soluunottoa ja käyttöä.Lisäksi metformiini estää rasvasolujen lipogeneesiä ja voi vähentää ruokailua lisäämällä glukogeenin kaltaista peptidiä.Vaikka metformiini ei ole FDA: n hyväksymä lasten lihavuuden hoitoon, sitä on arvioitu useissa pienissä kliinisissä tutkimuksissa painon vähentämiseksi lapsilla ja nuorilla, jotka ovat lihavia, ylipainoisia hyperinsulinemiaa sairastavia tai jotka ovat lihoneet liikaa epätyypillisten psykoosilääkkeiden käytön seurauksena. Taulukossa 2 esitetään yhteenveto metformiinin käytöstä lasten ja nuorten lihavuuden hoitoon.35-48
Taulukko 2.
metformiinin kliiniset tutkimukset
vuonna 2006 tehtiin vaihtovuoroinen tutkimus, jossa arvioitiin vaikutusta kehonkoostumukseen ja insuliiniherkkyyteen 28 lapsella ja nuorella (keski-ikä 12, 5 ± 2, 2 vuotta), jotka lähetettiin hormonitoiminnan klinikalle liikalihavuuden (lähtötilanteen painoindeksi 35, 2 ± 5, 1 kg/m2) ja kliinisen insuliiniresistenssin epäilyn vuoksi.Tutkimukseen osallistuneista potilaista 35: llä 89 prosentilla oli suvussa metabolinen oireyhtymä sekä acanthosis nigricans. Potilaat saivat metformiinia tai lumelääkettä 6 kuukauden ajan, joista kummastakin poistumisaika oli 2 viikkoa lääkkeiden välillä. Ruokavalio – tai elämäntapamuutoksia ei toteutettu. Metformiinilla oli lumelääkettä suurempi vaikutus painoon (- 4, 35 kg, p=0, 02), painoindeksiin (- 1, 3 kg/m2, p=0, 002), vyötärönympärykseen (- 2, 8 cm, p=0, 003) ja ihonalaiseen vatsan rasvakudokseen (- 52, 5 cm2, p=0, 002). Merkittävää hyötyä insuliiniherkkyydelle ei kuitenkaan havaittu, vaikka suotuisa hoitovaikutus havaittiin paastoinsuliinilla (- 2, 2 mU/L, p=0, 011) ja glukoosin paastoannoksella (- 0, 2 mmol/L, p=0, 048).
toisessa tutkimuksessa oli mukana 43 lihavaa lasta ja nuorta (keski-ikä 12, 5 ± 3, 6 vuotta), joiden painoindeksi nousi edelleen huolimatta vähintään 3 kuukauden avohoitoliikunnasta ja ravitsemusneuvonnasta.Tutkimuksessa tutkittiin 36 potilasta, jotka saivat metformiinia ja monivitamiinivalmistetta enintään 16 kuukauden ajan. Tehoa arvioitiin painoindeksin muutosten perusteella. Potilaat stratifioitiin rodun ja hoitoa edeltäneen insuliiniherkkyyden perusteella, mikä määritettiin oraalisella glukoosinsietotestillä. Tutkimuksessa todettiin, että metformiini oli tehokas edistämään BMI: n ja BMI z-pisteiden laskua edellyttäen, että potilas oli insuliiniresistentti ja valkoihoinen (- 2, 7 kg/m2 4 kuukauden kohdalla, p<0, 001 ja-1, 6 kg/m2 12 kuukauden kohdalla, p=0, 32). Afroamerikkalaiset potilaat eivät saaneet vastetta metformiinille, ja painoindeksi nousi sekä 4 kuukauden että 12 kuukauden seurantakäynneillä (+0, 5 kg/m2, p=0, 57 ja +4, 6 kg/m2, p=0, 53). Tässä tutkimuksessa oli enemmän afroamerikkalaisia potilaita (38%) kuin vastaavissa tutkimuksissa,37, jotka ovat saattaneet vaikuttaa BMI z-pisteiden tulokseen. Tutkimuksessa päätettiinkin raportoida tulokset etnisyyden mukaan eikä koko tutkimusväestön osalta.
pitkäaikaisessa tutkimuksessa arvioitiin vaikutuksia painoindeksiin 39 lihavalla, euglykeemisellä nuorella, joiden keski-ikä oli 14, 8 ± 1, 3 vuotta).37 potilasta satunnaistettiin 1: 1-48 viikon metformiini-XR-hoitoon (Glucophage XR; Bristol-Myers Squibb Company, Princeton, NJ) tai lumelääkkeeseen, minkä jälkeen seurasi 48 viikon seuranta. Hoidon lopussa XR-metformiiniryhmän painoindeksi oli pienentynyt merkitsevästi verrattuna plaseboryhmän painoindeksin nousuun (p = 0, 03). Tämä painoindeksin ero säilyi 12-24 viikkoa hoitojakson päättymisen jälkeen. Sekundaarisia tuloksia olivat kehonkoostumus, vatsarasva ja insuliiniresistenssiindeksi; kaikkien ei havaittu olevan tilastollisesti merkitseviä.
lisätutkimuksissa on tutkittu metformiinin vaikutuksia vuorokausiannoksilla 1-1.7 g päivässä ylipainoisille lapsille ja nuorille, joilla on hyperinsulinemia ja joilla voi olla suurentunut lihavuuteen liittyvien liitännäissairauksien riski.1 sairaalloisen lihavia, hyperinsulineemisia nuoria (keskipaino 116 ± 5, 1 kg) tutkittiin metformiinin painon, lipidi-ja insuliiniherkkyyden vaikutusten osalta.38 kaksikymmentäneljä potilasta joutui vähäkaloriselle ruokavaliolle metformiinin tai lumelääkkeen lisäksi 8 viikon ajaksi. Metformiiniryhmässä oli lumelääkeryhmään verrattuna suurempi painon lasku (p <0, 01), suurempi kehon rasvan väheneminen (p<0.001) ja käyrän alle jäävän alueen insuliinivasteen suurempi vaimeneminen oraalisessa glukoosinsietotestissä (p<0, 001). Metformiinia saaneilla potilailla tähän liittyi lisääntynyt insuliiniherkkyys, joka määritettiin plasman glukoosin paastoarvojen ja insuliinisuhteiden perusteella, sekä vastaava kolesterolin, triglyseridien ja vapaan rasvahappopitoisuuden lasku (p<0, 01, P<0, 05).
toisessa tutkimuksessa arvioitiin metformiinin vaikutusta painoindeksiin, glukoosinsietokykyyn ja seerumin lipideihin 29 lihavalla nuorella (keski-ikä 14, 4 ± 0, 6 vuotta).39 Liittymiskriteeriä olivat paastonaikainen hyperinsulinemia ja suvussa todettu tyypin 2 diabetes. Potilaiden ei kuitenkaan todettu olevan diabeteksessa seerumin glukoosin ja hemoglobiini A1C: n paastoarvojen perusteella. Potilaat satunnaistettiin saamaan joko metformiinia tai lumelääkettä 6 kuukauden ajan ilman kalorirajoituksia. Metformiini laski painoindeksiä (- 1, 3% lähtötasosta; SD, 0, 12) ja glukoosin paastoarvoja (84, 9 ± 2, 2 mg% vs. 75, 1 ± 1, 6 mg%; molemmat, p<0, 02). Metformiinia saaneessa ryhmässä myös paastoinsuliinipitoisuudet laskivat lähtötasosta (p<0, 01). Plaseboryhmässä sen sijaan painoindeksi ja glukoosin paastoarvot nousivat, kun taas insuliinin paastoarvot eivät muuttuneet lähtötasosta. Lisäksi seerumin lipidit laskivat sekä plaseboa että metformiinia saaneissa ryhmissä, joskaan kumpikaan ei ollut tilastollisesti merkitsevä.
tähän mennessä laajimmassa metformiinitutkimuksessa oli mukana 120 lihavaa turkkilaista lasta ja nuorta (keski-ikä 11, 8 ± 2.8 vuotta) ja pyrittiin määrittämään pienien metformiiniannosten tehokkuus yhdistettynä yksilöllisesti räätälöityyn ruokavalioon, liikuntaan ja käyttäytymisterapiaan 6 kuukauden ajan verrattuna lumelääkkeeseen painonnousun ja hyperinsulinemian osalta.Metformiiniryhmässä painoindeksi (BMI 28, 5 ± 3, 4-26, 7 ± 4 kg/m2, p<0, 001), paasto-ja aterianjälkeiset insuliini-ja insuliiniherkkyysindeksit (p<0, 001) laskivat merkittävästi. Merkitseviä muutoksia ei kuitenkaan havaittu ryhmien välillä sekundaarisessa systolisen ja diastolisen verenpaineen tai seerumin lipidien tuloksessa.
pienemmässä sveitsiläisessä tutkimuksessa 70 ylipainoista, insuliiniresistenttiä lasta ja nuorta (keski-ikä 13, 7 ± 2, 1 vuotta) sai pieniä metformiiniannoksia lumelääkkeeseen verrattuna.41 kaikilla potilailla, joilla on lihavuuteen liittyviä liitännäissairauksia, mukaan lukien metabolisen oireyhtymän piirteitä. Metabolisten parametrien tulokset, mukaan lukien homeostasis model assessment for insulin resistance index (HOMA-IR) ja insuliiniherkkyysindeksi, ovat molemmat insuliiniresistenssin biomarkkereita, jotka paranivat 73%: lla metformiinihoitoa saaneista potilaista verrattuna 54%: iin lumelääkeryhmässä (p=0, 048); BMI pysyi muuttumattomana.
erillisessä tutkimuksessa arvioitiin metformiinia yhdistettynä elämäntapamuutokseen 30 lihavalla kiinalaisnuorella (keski-ikä 12 ± 1, 7 vuotta), joilla oli metabolinen oireyhtymä, joka määriteltiin insuliiniresistenssiksi, verenpaineeksi ja dyslipidemiaksi. 3 kuukauden seurantakäynnin päättäneistä 30 osallistujasta kahdellakymmenellä todettiin BMI: n, verenpaineen, triglyseridi-ja kolesteroliarvojen sekä HOMA-IR: n aleneminen (kaikki p<0,001).
jatkotutkimuksissa metformiinia on tutkittu suuremmilla vuorokausiannoksilla (1, 5-2 g / vrk) vanhemmilla lapsilla ja nuorilla, joilla on insuliiniresistenssi. 28 nuorta (keski-ikä 15 ± 2 vuotta) otettiin lihavuusklinikalta saamaan metformiinia tai lumelääkettä 4 kuukauden ajan.43 potilaalla oli hyperlipidemia, kardiovaskulaarisia riskitekijöitä ja kohonnut insuliiniherkkyysindeksi. Tulokset osoittivat merkittävää muutosta painoindeksissä (P=0, 02) ja paastoinsuliinitasoissa (p=0, 05); insuliiniherkkyyden lasku ei kuitenkaan ollut merkitsevää (p = 0, 1), kun sitä korjattiin lähtötason erojen perusteella. Lisäksi sydämen sykkeen palautuminen askelharjoituksen jälkeen parani merkittävästi metformiinin jälkeen lumelääkkeeseen verrattuna (p = 0, 03). Koska sykkeestä toipumisen on osoitettu ennustavan voimakkaasti kokonaiskuolleisuutta ja tyypin 2 diabeteksen kehittymistä, lasku viittaa mahdolliseen sydän-ja verisuonitautien riskitekijöiden vähenemiseen.49, 50
kahdessa muussa tutkimuksessa on käytetty suuria metformiiniannoksia päivittäin insuliiniresistenteillä nuorilla. 25 potilasta (keski-ikä 13, 1 ± 3 vuotta), joilla oli merkittävä perhehistoria tyypin 2 diabeteksesta, satunnaistettiin saamaan järjestelmällistä elintapatoimintaa metformiinin tai lumelääkkeen lisäksi.44 tulokset olivat merkittäviä alentuneilla painoindeksillä ja seerumin lipideillä (p< 0.05) mukaan lukien triglyseridi -, HDL-ja LDL-pitoisuudet farmakologisessa hoitoryhmässä. Sekä paastoinsuliinipitoisuus että HOMA-IR laskivat elintapainterventioryhmässä lähtötasosta, mutta arvot eivät muuttuneet merkitsevästi elintavoilla ja metformiinilla vertailuryhmään verrattuna. Vastaavasti 85 nuorta (keski-ikä, 15, 5 ± 1, 7 vuotta), joiden suvussa oli merkittävästi esiintynyt tyypin 2 diabetesta, saivat metformiinia tai lumelääkettä yhdessä ruokavalion ja liikunnan muuttamista koskevien kuukausittaisten tavoitteiden asettamisen kanssa. Ryhmien välillä ei havaittu eroja painonpudotuksessa tai glukoosiaineenvaihdunnan mitoissa. Sukupuolten välillä oli kuitenkin huomattava ero, sillä metformiinia saaneiden naisten painoindeksi laski merkitsevästi (P =0, 02). Kun potilaiden havaittiin pitäytyvän metformiinihoidossa ja pienentävän ateriakokoa, painoindeksi aleni ≥5%.
viimeisin metformiinitutkimus on huomionarvoinen, sillä se on ensimmäinen tutkimus, jossa arvioitiin vaikutuksia lihavien, insuliiniresistenttien lasten painoon ja koostumukseen (keski-ikä 10, 1 ± 1, 6 vuotta).46 potilaalla oli suvussa merkitsevästi tyypin 2 diabetes, hyperlipidemia, ja 26, 4%: lla metformiiniryhmässä ja 31: llä.9%: lla lumelääkeryhmästä oli diagnosoitu lasten metabolinen oireyhtymä. Tulokset olivat samankaltaisia kuin nuorilla tehdyissä tutkimuksissa, sillä metformiiniryhmässä painoindeksi, BMI z-score ja paino laskivat merkitsevästi enemmän (ero-3, 38 kg, p<0, 001).Myös plasman glukoosin Paastoarvot (P=0, 007) ja HOMA-IR-IR (P=0, 006) paranivat enemmän metformiiniryhmässä kuin lumelääkeryhmässä.
Viimeksi metformiinin painonhallintavaikutuksia on tutkittu myös epätyypillisiä psykoosilääkkeitä (olantsapiinia, risperidonia tai ketiapiinia) saavilla nuorilla (keski-ikä 13, 3 ± 2, 4 vuotta).Metformiinia saaneiden nuorten paino muuttui 16 viikkoa kestäneen hoitojakson aikana vain vähän (keskiarvo = – 0, 03 kg/viikko), kun taas lumelääkettä saaneiden paino jatkoi nousuaan (keskiarvo = +0, 31 kg/viikko).
yhteenvetona voidaan todeta, että lihavilla lapsilla ja nuorilla,jotka saivat metformiinia 1-2 g /vrk enintään 48 viikon ajan,painoindeksi aleni lumelääkkeeseen tai lähtötilanteen ryhmään verrattuna-0,16-3, 2 kg/m2.35-40, 42, 43-46, 48 yhdessä tutkimuksessa havaittiin kuitenkin painoindeksin hienoista nousua (+0, 07 kg/m2) 6 kuukauden hoitojakson aikana, vaikka tulos ei ollut merkittävä.Hoidon pituus näyttää lisänneen hoidon tehoa, kun taas metformiiniannoksen suuruudella ei ollut vaikutusta. Painoindeksissä havaittiin suurempia muutoksia 3-4 kuukauden hoitojaksoilla ja vähäisempiä vaikutuksia 6-12 kuukauden kuluttua metformiinihoidon aloittamisesta.35-46, 48 lisäksi yhdessä tutkimuksessa havaittiin merkitsevä ero painoindeksissä metformiinihoitoa saaneiden ryhmässä (+0, 5 kg/m2) verrattuna lumelääkeryhmään (- 0, 8 kg/m2) yhden vuoden seurantajaksolla, jossa harkittiin elämäntapamuutosta, jolla oli suurempi vaikutus pitkän aikavälin tavoitteisiin.37
tutkimuksissa on useita rajoituksia. Osallistujien kollektiivinen pieni määrä on saattanut hämärtää näiden kahden ryhmän välisiä mahdollisia eroja. Tutkimuksiin otettiin myös vaikeasti lihavia potilaita, joista suurin osa jatkoi lihomista elämäntapamuutoksella ennen hoidon aloittamista. Voisi odottaa suurempaa muutosta painoindeksissä, kun otetaan huomioon potilaiden liiallinen paino. Kuitenkin, motivaatiota ja ymmärrystä elämäntapamuutoksen neuvonta ei käsitelty, antaa ajatus siitä, että potilailla voi olla vaikeampi hoitaa molempia, tai ilman lääkitystä.
vaikka lieviä maha-suolikanavan vaikutuksia kuten pahoinvointia, löysää ulostetta ja vatsavaivoja raportoitiin, metformiini oli useimmilla potilailla hyvin siedetty.35, 37–43, 45 vakavia haittavaikutuksia ei myöskään havaittu, ja lääkkeiden noudattamisaste oli samanlainen kuin lumelääkkeellä (78% – 94%).35, 39–41, 43, 45, 46, 48 pediatrisessa tutkimuksessa metformiinilla havaittiin enemmän maha-suolikanavan vaikutuksia (6-12-vuotiaat lapset); kuukauden hoidon jälkeen ruoansulatuskanavan haittavaikutukset eivät kuitenkaan poikenneet lumelääkkeestä, ja vain yksi lapsi keskeytti hoidon lääkeyliherkkyyden vuoksi.Kahdessa lisätutkimuksessa havaittiin vain 3 muuta potilasta, jotka keskeyttivät hoidon maha-suolikanavan haittavaikutusten vuoksi.41,45 suurin osa tutkimuksista keskeyttäneistä osallistujista teki niin jatkuvan painonnousun, noudattamatta jättämisen tai muiden tutkimukseen liittymättömien seikkojen vuoksi.37, 44, 45, 48
etnisten ryhmien ja rotujen eroilla voi olla merkitystä myös metformiinihoidossa. Kahdessa yhdysvaltalaistutkimuksessa metformiinin osoitettiin olevan tehokkaampi valkoihoisilla kuin afroamerikkalaisilla ja/tai latinalaisamerikkalaisilla.Edellä kuvatuissa tutkimuksissa mitattiin PAINOINDEKSIEROJEN lisäksi seerumin lipidejä, insuliiniherkkyyttä, insuliiniresistenssiindeksiä, paastoinsuliinia ja glukoosia, ja tulokset vaihtelivat. Koska tulokset vaihtelevat suuresti ja otoskoot ovat pieniä, tietyissä roduissa tai etnisissä ryhmissä voi olla eroja, joita nykyisissä kokeissa ei ole havaittu. Siksi metformiinin tehoa tulee tutkia suuremmilla etnisesti monimuotoisten lasten ja nuorten ryhmillä.
pitkäaikaista hoitoa ja seurantaa ei myöskään tutkittu, koska pisin hoitojakso oli 48 viikkoa ja sen jälkeen vielä 48 viikkoa seurantaa. Vaikka metformiini saa aikaan vaatimatonta laihtumista lyhytaikaisen hoidon aikana, ei tiedetä, onko se lupaava ylläpitämään painon laskua vuosien käytön jälkeen lapsilla ja nuorilla. Pitkäaikaiskäytön aikana ja sen jälkeen on arvioitava haittavaikutuksia, kuten kohonneita laktaatti-tai maksaentsyymiarvoja tai haittavaikutuksia, erityisesti ruoansulatuskanavan haittavaikutuksia. Metformiini saattaa myös hyödyttää heikentynyttä glukoositasapainoa tai seerumin lipidien nousua lapsilla ja nuorilla, joilla on suuri riski tyypin 2 diabeteksen tai sydän-ja verisuonitautien kehittymiselle, joskin tälläkin kertaa tarvitaan pitkäaikaistutkimuksia.