Metformina
Metformina (Glucophage; Bristol-Myers Squibb Company, Princeton, NJ) es un derivado de la biguanida utilizado para el tratamiento de la diabetes mellitus tipo 2 en adultos y niños de al menos 10 años de edad.30 El exceso de grasa corporal está asociado con resistencia a la insulina y disglucemia y puede predecir el desarrollo de diabetes tipo 2 y/o síndrome metabólico en niños.La metformina activa la proteína quinasa activada por adenosina monofosfato para reducir la producción hepática de glucosa, disminuir la absorción intestinal de glucosa y aumentar la sensibilidad a la insulina mediante una mejor captación y utilización de glucosa periférica.30 Además, la metformina inhibe la lipogénesis de las células grasas y puede reducir la ingesta de alimentos al aumentar un péptido similar al glucógeno.34 Aunque la metformina no está aprobada por la FDA para el tratamiento de la obesidad pediátrica, se ha evaluado en varios ensayos clínicos pequeños para la reducción de peso en niños y adolescentes obesos, obesos con hiperinsulinemia o que han aumentado de peso excesivo como consecuencia del tratamiento con un antipsicótico atípico. En la Tabla 2 se resume el uso de metformina para el tratamiento de la obesidad en niños y adolescentes.35-48
Cuadro 2
Ensayos clínicos de Metformina
En 2006, se realizó un ensayo cruzado para evaluar el efecto sobre la composición corporal y la sensibilidad a la insulina en 28 niños y adolescentes (edad media, 12,5 ± 2,2 años) que fueron remitidos a una clínica endocrina por obesidad (IMC basal, 35,2 ± 5,1 kg/m2) y sospecha clínica de resistencia a la insulina.35 De los pacientes incluidos en el ensayo, 89% tenían antecedentes familiares de síndrome metabólico y acantosis nigricans. Los pacientes recibieron metformina o placebo durante 6 meses, cada uno con un período de lavado de 2 semanas entre medicamentos. No se implementaron modificaciones en la dieta o el estilo de vida. La metformina tiene un efecto mayor que el placebo en el peso (-4.35 kg, p=0,02), IMC (-1.3 kg/m2, p=0,002), la circunferencia de la cintura (-2.8 cm, p=0.003) y subcutánea abdominal tejido adiposo (-52.5 cm2, p=0,002). Sin embargo, no se observaron beneficios significativos para la sensibilidad a la insulina, aunque se observó un efecto beneficioso del tratamiento para la insulina en ayunas (-2,2 mU/L, p=0,011) y la glucosa en ayunas (-0,2 mmol/L, p=0,048).
Otro ensayo incluyó a 43 niños y adolescentes obesos (edad media, 12,5 ± 3,6 años) que continuaron teniendo un IMC creciente a pesar de al menos 3 meses de ejercicio ambulatorio y asesoramiento nutricional.Se estudiaron 36 pacientes que recibieron metformina más un multivitamínico durante un máximo de 16 meses. La eficacia se evaluó en función de los cambios en el IMC. Los pacientes se estratificaron en función de la raza y su sensibilidad a la insulina antes del tratamiento, que se determinó mediante el uso de pruebas de tolerancia a la glucosa oral. El estudio concluyó que la metformina fue eficaz para promover una disminución del IMC y de las puntuaciones z del IMC, siempre que el paciente fuera resistente a la insulina y caucásico (-2,7 kg/m2 a los 4 meses, p<0,001, y -1,6 kg/m2 a los 12 meses, p=0,32). Los pacientes afroamericanos no respondieron a la metformina y presentaron aumentos del IMC en las visitas de seguimiento de 4 y 12 meses (+0,5 kg/m2, p=0,57; y +4,6 kg/m2, p=0,53, respectivamente). Este ensayo tuvo un porcentaje más alto de pacientes afroamericanos (es decir, 38%) que estudios similares37,que pueden haber afectado el desenlace de las puntuaciones z del IMC. Por lo tanto, el estudio optó por informar los resultados por etnia y no para toda la población del estudio.
Un ensayo a largo plazo evaluó los efectos sobre el IMC en 39 adolescentes obesos y euglicémicos con una edad media de 14,8 ± 1,3 años).37 Pacientes fueron aleatorizados de 1: 1 a 48 semanas de tratamiento con metformina de liberación prolongada (XR) (Glucophage XR; Bristol-Myers Squibb Company, Princeton, NJ) o placebo, seguidos de 48 semanas adicionales de seguimiento. Al final del tratamiento, el IMC del grupo de metformina XR disminuyó significativamente en comparación con el IMC aumentado en el grupo de placebo (p = 0,03). Esta diferencia en el IMC persistió de 12 a 24 semanas después de finalizado el período de tratamiento. Los resultados secundarios incluyeron composición corporal, grasa abdominal e índice de resistencia a la insulina; se encontró que todos no fueron estadísticamente significativos.
En ensayos adicionales se han investigado los efectos de la metformina con dosis diarias de 1 a 1.7 g al día para niños y adolescentes obesos con hiperinsulinemia que pueden tener un mayor riesgo de comorbilidades relacionadas con la obesidad.1 Adolescentes hiperinsulinémicos con obesidad mórbida (peso medio 116 ± 5,1 kg) se evaluaron los efectos de la metformina sobre el peso, los lípidos y la sensibilidad a la insulina.38 Veinticuatro pacientes recibieron una dieta baja en calorías además de metformina o placebo durante 8 semanas. En comparación con el grupo de placebo, el grupo de metformina tuvo una mayor pérdida de peso (p <0,01), una mayor disminución de la grasa corporal (p<0.001), y una mayor atenuación de la respuesta insulínica del área bajo la curva a una prueba de tolerancia oral a la glucosa (p<0,001). En los sujetos tratados con metformina, esto se asoció con una mayor sensibilidad a la insulina determinada por las proporciones de glucosa e insulina plasmáticas en ayunas y las reducciones correspondientes en los niveles de colesterol, triglicéridos y ácidos grasos libres (p<0,01, p<0,05, respectivamente).
Otro estudio evaluó el efecto de la metformina sobre el IMC, la tolerancia a la glucosa y los lípidos séricos en 29 adolescentes obesos (edad media, 14,4 ± 0,6 años).39 Los criterios de inclusión incluyeron hiperinsulinemia en ayunas y antecedentes familiares de diabetes tipo 2. Sin embargo, se determinó que los pacientes no eran diabéticos en base a las concentraciones séricas de glucosa y hemoglobina A1c en ayunas. Los pacientes fueron aleatorizados para recibir metformina o placebo durante 6 meses sin restricciones calóricas. La metformina causó una disminución del IMC (-1,3% desde el valor basal; DE, 0,12) y de los niveles de glucosa en ayunas (84,9 ± 2,2 mg% frente a 75,1 ± 1,6 mg%; ambos, p<0,02). Las concentraciones de insulina en ayunas también disminuyeron en el grupo tratado con metformina desde el valor basal (p<0,01). Por el contrario, el IMC y los niveles de glucosa en ayunas aumentaron en el grupo de placebo, mientras que los niveles de insulina en ayunas no cambiaron con respecto al valor basal. Además, los lípidos séricos disminuyeron en los grupos tratados con placebo y metformina, aunque ninguno de los dos fue estadísticamente significativo.
El ensayo más grande realizado hasta la fecha con metformina incluyó a 120 niños y adolescentes turcos obesos (edad media 11,8 ± 2).8 años) y buscó determinar la efectividad de dosis bajas de metformina combinadas con dieta personalizada, ejercicio y terapia conductual durante 6 meses en comparación con placebo para el aumento de peso y la hiperinsulinemia.40 En el grupo de metformina, hubo una disminución significativa en el IMC (28,5 ± 3,4 a 26,7 ± 4 kg/m2, p<0,001), la insulina en ayunas y postprandial y los índices de sensibilidad a la insulina (p<0,001). Sin embargo, no se observaron cambios significativos entre los grupos en los desenlaces secundarios de presión arterial sistólica y diastólica o lípidos séricos.
En un ensayo suizo más pequeño, 70 niños y adolescentes obesos y resistentes a la insulina (edad media, 13,7 ± 2,1 años) recibieron dosis bajas de metformina frente a placebo.41 Todos los pacientes presentaban comorbilidades relacionadas con la obesidad, incluidas características de síndrome metabólico. Los resultados para los parámetros metabólicos, incluida la evaluación del modelo de homeostasis para el índice de resistencia a la insulina (HOMA-IR) y el índice de sensibilidad a la insulina, ambos son biomarcadores para la resistencia a la insulina, mejoraron en el 73% de los pacientes tratados con metformina en comparación con el 54% del grupo de placebo (p=0,048); el IMC se mantuvo sin cambios.
En un ensayo independiente se evaluó la metformina combinada con la modificación del estilo de vida en 30 adolescentes chinos obesos (edad media, 12 ± 1,7 años) con síndrome metabólico definido como resistencia a la insulina, hipertensión y dislipidemia. Veinte de los 30 participantes que terminaron una visita de seguimiento de 3 meses experimentaron reducción en el IMC, la presión arterial, los niveles séricos de triglicéridos y colesterol, y HOMA-IR (todos p<0.001).
En otros estudios se ha examinado la metformina a dosis diarias más altas (es decir, 1,5-2 g diarios) en niños mayores y adolescentes con resistencia a la insulina. Veintiocho adolescentes (edad media, 15 ± 2 años) fueron reclutados de una clínica de obesidad para recibir metformina o placebo durante 4 meses.43 Pacientes tenían hiperlipidemia, factores de riesgo cardiovascular e índices de sensibilidad a la insulina aumentados. Los resultados encontraron un cambio significativo en el IMC (p=0,02) y en los niveles de insulina en ayunas (p=0,05); sin embargo, una disminución en la sensibilidad a la insulina no fue significativa (p = 0,1) cuando se ajustó para las diferencias basales. Además, la recuperación de la frecuencia cardíaca después del ejercicio escalonado mejoró significativamente después de la metformina en comparación con el placebo (p = 0,03). Debido a que se ha demostrado que la recuperación de la frecuencia cardíaca es un poderoso predictor de la mortalidad general y el desarrollo de diabetes tipo 2, una disminución sugiere una posible reducción de los factores de riesgo cardiovascular.49,50
Se han realizado otros dos ensayos con dosis diarias grandes de metformina en adolescentes resistentes a la insulina. Veinticinco pacientes (edad media 13,1 ± 3 años) con antecedentes familiares significativos de diabetes tipo 2 fueron aleatorizados para recibir una intervención estructurada en el estilo de vida además de metformina o placebo.44 Los resultados fueron significativos para la disminución del IMC y de los lípidos séricos (p< 0.05), incluidos los niveles de triglicéridos, HDL y LDL en el grupo de tratamiento farmacológico. Los niveles de insulina en ayunas y HOMA-IR disminuyeron en el grupo de intervención de estilo de vida desde el inicio, pero los niveles no cambiaron significativamente con el estilo de vida y la metformina en comparación con el control. De manera similar, 85 adolescentes (edad media, 15,5 ± 1,7 años) con antecedentes familiares significativos de diabetes tipo 2 recibieron metformina o placebo junto con el establecimiento de objetivos mensuales para la modificación de la dieta y el ejercicio. No se observaron diferencias entre los grupos en la pérdida de peso o en las medidas del metabolismo de la glucosa. Sin embargo, se observó una diferencia entre los sexos, ya que las mujeres que recibieron metformina tuvieron una disminución significativa en el IMC (p =0,02). Además, cuando se observó que los pacientes se adherían a la metformina y disminuían el tamaño de la porción de comida, la reducción del IMC fue ≥5%.
El ensayo más reciente de metformina es digno de mención, ya que es el primer ensayo que evalúa los efectos sobre el peso corporal y la composición en niños obesos y resistentes a la insulina (edad media de 10,1 ± 1,6 años).46 pacientes incluidos tenían antecedentes familiares significativos de diabetes tipo 2, hiperlipidemia, y el 26,4% en el grupo de metformina y 31.el 9% del grupo placebo tenía un diagnóstico de síndrome metabólico pediátrico. Los resultados fueron similares a los de los estudios en adolescentes, ya que el grupo de metformina tuvo disminuciones significativamente mayores en el IMC, la puntuación z del IMC y el peso corporal (diferencia -3,38 kg, p<0,001).La glucosa plasmática en ayunas (p = 0,007) y HOMA-IR-IR (p=0,006) también mejoraron más en los grupos de metformina que en el grupo de placebo.
Por último, la metformina también se ha evaluado por sus efectos sobre el control de peso en adolescentes (edad media, 13,3 ± 2,4 años) que reciben antipsicóticos atípicos (es decir, olanzapina, risperidona o quetiapina).Durante el periodo de tratamiento de 16 semanas, hubo pocos cambios en el peso de los adolescentes tratados con metformina (media = -0,03 kg/semana), mientras que los que recibieron placebo continuaron aumentando de peso (media = +0,31 kg/semana).
En resumen, los niños y adolescentes obesos que recibieron metformina 1-2 g / día durante un máximo de 48 semanas tuvieron una reducción del IMC en comparación con placebo o el grupo basal de -0,16 a 3,2 kg/m235-40,42,43-46,48 Sin embargo, un ensayo observó un ligero aumento del IMC (+0,07 kg/m2) durante un período de tratamiento de 6 meses, aunque el resultado no fue significativo.La duración del tratamiento parece haber contribuido al aumento de la eficacia, mientras que el tamaño de la dosis de metformina no influyó. Se observaron cambios mayores en el IMC a lo largo de los períodos de tratamiento de 3 a 4 meses, con un efecto menor observado a los 6 a 12 meses después del inicio de la metformina.35-46, 48 Además, un ensayo observó una diferencia significativa en el IMC en el grupo de tratamiento con metformina (+0,5 kg/m2) en comparación con el grupo de placebo (-0,8 kg/m2) en el seguimiento de 1 año, considerando la modificación del estilo de vida que tiene un mayor impacto en los objetivos a largo plazo.37
Los estudios presentan varias limitaciones. El reducido número de participantes en conjunto puede haber oscurecido las posibles diferencias entre los dos grupos. En los ensayos también se inscribieron pacientes con obesidad grave, la mayoría de los cuales continuaron aumentando de peso con la modificación del estilo de vida antes de iniciar el tratamiento. Uno esperaría ver un mayor cambio en el IMC dado el peso excesivo de los pacientes. Sin embargo, no se abordaron la automotivación y la comprensión de la consejería de modificación del estilo de vida, lo que hizo pensar que los pacientes inscritos pueden ser más difíciles de tratar, con o sin medicamentos.
Aunque se notificaron efectos gastrointestinales leves, como náuseas, heces blandas y molestias abdominales, la metformina fue bien tolerada en la mayoría de los pacientes.35,37-43,45 Además, no se observaron efectos adversos graves y las tasas de adherencia a los medicamentos fueron similares a las del placebo (78-94%).35,39 – 41,43,45,46,48 Se observaron tasas más altas de efectos gastrointestinales con metformina en el ensayo pediátrico (niños de 6 a 12 años de edad); sin embargo, al mes de tratamiento, los efectos secundarios gastrointestinales no fueron diferentes de los del placebo, y solo 1 niño abandonó la escuela debido a intolerancia a los medicamentos.46 En dos ensayos adicionales, solo se observaron otros 3 pacientes que abandonaron la escuela debido a efectos secundarios gastrointestinales.41,45 La mayoría de los participantes que abandonaron los estudios lo hicieron debido a un aumento de peso continuo, incumplimiento u otros factores no relacionados con el estudio.37,44,45,48
Las diferencias en el origen étnico y la raza también pueden desempeñar un papel en el tratamiento con metformina. En dos ensayos en Estados Unidos, la metformina demostró ser más eficaz en caucásicos que en afroamericanos y/o hispanos.36,45 Más allá de las diferencias de IMC, se midieron los lípidos séricos, la sensibilidad a la insulina, el índice de resistencia a la insulina, la insulina en ayunas y la glucosa en los ensayos descritos anteriormente, y se obtuvieron resultados que variaron. Con amplias variaciones en los resultados y tamaños de muestra pequeños, puede haber diferencias en grupos raciales o étnicos específicos que los ensayos actuales no han detectado. Por lo tanto, los efectos de la eficacia de la metformina deben estudiarse en grupos más grandes de niños y adolescentes étnicamente diversos.
Tampoco se estudiaron el tratamiento a largo plazo y el seguimiento, ya que el periodo de tratamiento más largo fue de 48 semanas, seguido de otras 48 semanas de seguimiento. Aunque la metformina produce una pérdida de peso modesta durante el tratamiento a corto plazo, se desconoce si es prometedora para mantener la pérdida de peso después de años de uso en niños y adolescentes. Los efectos adversos, como el lactato elevado o las enzimas hepáticas, o los efectos secundarios, especialmente gastrointestinales, son necesarios para evaluarse durante y después del uso a largo plazo. Además, la metformina puede beneficiar la alteración de la homeostasis de la glucosa o la elevación de los lípidos séricos en niños y adolescentes con alto riesgo de desarrollar diabetes tipo 2 o enfermedad cardiovascular, aunque de nuevo se necesitan estudios a largo plazo.