Traitement de l'obésité chez les enfants et les adolescents | Anne Marie

Metformine

La metformine (Glucophage; Bristol-Myers Squibb Company, Princeton, NJ) est un dérivé du biguanide utilisé pour le traitement du diabète sucré de type 2 chez les adultes et les enfants d’au moins 10 ans.30 L’excès de graisse corporelle est associé à une résistance à l’insuline et à une dysglycémie et peut prédire le développement d’un diabète de type 2 et / ou d’un syndrome métabolique chez les enfants.31-33 La metformine active la protéine kinase activée par l’adénosine monophosphate pour réduire la production de glucose hépatique, diminuer l’absorption intestinale du glucose et augmenter la sensibilité à l’insuline grâce à une meilleure absorption et utilisation du glucose périphérique.30 De plus, la metformine inhibe la lipogenèse des cellules graisseuses et peut réduire l’apport alimentaire en augmentant un peptide de type glucogène.34 Bien que la metformine ne soit pas approuvée par la FDA pour le traitement de l’obésité pédiatrique, elle a été évaluée dans plusieurs petits essais cliniques pour la réduction de poids chez les enfants et les adolescents obèses, obèses atteints d’hyperinsulinémie ou ayant pris un poids excessif secondaire à un traitement par un agent antipsychotique atypique. Le tableau 2 résume l’utilisation de la metformine pour le traitement de l’obésité chez les enfants et les adolescents.35-48

En 2006, un essai croisé a été mené pour évaluer l’effet sur la composition corporelle et la sensibilité à l’insuline chez 28 enfants et adolescents (âge moyen, 12,5 ± 2,2 ans) dirigés vers une clinique endocrinienne pour obésité (IMC de base, 35,2 ± 5,1 kg / m2) et suspicion clinique de résistance à l’insuline.35 des patients inclus dans l’essai, 89% avaient des antécédents familiaux de syndrome métabolique ainsi que d’acanthosis nigricans. Les patients ont reçu de la metformine ou un placebo pendant 6 mois, chacun avec une période de lavage de 2 semaines entre les médicaments. Aucune modification du régime alimentaire ou du mode de vie n’a été mise en œuvre. La metformine a eu un effet plus important que le placebo sur le poids (-4,35 kg, p = 0,02), l’IMC (-1,3 kg / m2, p = 0,002), le tour de taille (-2,8 cm, p = 0,003) et le tissu adipeux abdominal sous-cutané (-52,5 cm2, p = 0,002). Cependant, aucun bénéfice significatif pour la sensibilité à l’insuline n’a été noté, bien qu’un effet thérapeutique bénéfique ait été observé pour l’insuline à jeun (-2,2 mU / L, p = 0,011) et la glycémie à jeun (-0,2 mmol / L, p = 0,048).

Un autre essai a inclus 43 enfants et adolescents obèses (âge moyen, 12,5 ± 3,6 ans) qui ont continué à avoir un IMC croissant malgré au moins 3 mois d’exercice ambulatoire et de conseils nutritionnels.36 Patients ayant reçu de la metformine plus une multivitamine pendant une période allant jusqu’à 16 mois ont été étudiés. L’efficacité a été évaluée en fonction des changements de l’IMC. Les patients ont été stratifiés en fonction de la race et de leur sensibilité à l’insuline avant traitement, qui a été déterminée par l’utilisation de tests de tolérance au glucose par voie orale. L’étude a conclu que la metformine était efficace pour favoriser une diminution de l’IMC et des scores z de l’IMC, à condition que le patient soit résistant à l’insuline et de race blanche (-2,7 kg / m2 à 4 mois, p < 0,001 et -1,6 kg / m2 à 12 mois, p = 0,32). Les patients afro-américains n’ont pas répondu à la metformine et ont présenté une augmentation de l’IMC aux visites de suivi de 4 et 12 mois (+ 0,5 kg / m2, p = 0,57; et + 4,6 kg / m2, p = 0,53, respectivement). Cet essai comportait un pourcentage plus élevé de patients afro-américains (c.-à-d., 38%) que des études similaires37, ce qui pourrait avoir affecté le résultat des scores z de l’IMC. Ainsi, l’étude a choisi de rapporter les résultats par ethnicité et non pour l’ensemble de la population étudiée.

Un essai à long terme a évalué les effets sur l’IMC chez 39 adolescents obèses et euglycémiques d’un âge moyen de 14,8 ± 1,3 ans).37 Patients ont été randomisés de 1:1 à 48 semaines de traitement par la metformine à libération prolongée (XR) (Glucophage XR; Bristol-Myers Squibb Company, Princeton, NJ) ou un placebo, suivis de 48 semaines supplémentaires de surveillance. À la fin du traitement, l’IMC du groupe metformine XR avait significativement diminué par rapport à l’IMC accru dans le groupe placebo (p = 0,03). Cette différence d’IMC a persisté pendant 12 à 24 semaines après la fin de la période de traitement. Les résultats secondaires comprenaient la composition corporelle, la graisse abdominale et l’indice de résistance à l’insuline; tous n’étaient pas statistiquement significatifs.

Des essais supplémentaires ont étudié les effets de la metformine avec des doses quotidiennes de 1 à 1.7 g par jour pour les enfants et adolescents obèses atteints d’hyperinsulinémie qui peuvent présenter un risque accru de comorbidités liées à l’obésité.1 Adolescents hyperinsulinémiques obèses morbides (poids moyen de 116 ± 5,1 kg) ont été évalués pour les effets de la metformine sur le poids, les lipides et la sensibilité à l’insuline.38 Vingt-quatre patients ont été placés sous un régime hypocalorique en plus de la metformine ou du placebo pendant 8 semaines. Par rapport au groupe placebo, le groupe metformine a eu une perte de poids plus importante (p < 0,01), une diminution plus importante de la graisse corporelle (p < 0.001), et une plus grande atténuation de l’aire sous la réponse insulinique de la courbe à un test de tolérance au glucose par voie orale (p < 0,001). Chez les sujets traités à la metformine, cela a été associé à une sensibilité accrue à l’insuline déterminée par les rapports plasmatiques de glucose et d’insuline à jeun et les réductions correspondantes des taux de cholestérol, de triglycérides et d’acides gras libres (p < 0,01, p < 0,05, respectivement).

Une autre étude a évalué l’effet de la metformine sur l’IMC, la tolérance au glucose et les lipides sériques chez 29 adolescents obèses (âge moyen, 14,4 ± 0,6 ans).39 Critères d’inclusion comprenaient une hyperinsulinémie à jeun et des antécédents familiaux de diabète de type 2. Cependant, les patients ont été jugés non diabétiques sur la base des concentrations sériques de glucose et d’hémoglobine A1c à jeun. Les patients ont été randomisés pour recevoir de la metformine ou un placebo pendant 6 mois sans restriction calorique. La metformine a provoqué une baisse de l’IMC (-1,3% par rapport à l’inclusion; SD, 0,12) et des taux de glucose à jeun (84,9 ± 2,2 mg% vs 75,1 ± 1,6 mg%; les deux, p < 0,02). Les concentrations d’insuline à jeun ont également diminué dans le groupe traité par la metformine par rapport à l’inclusion (p < 0,01). En revanche, l’IMC et les taux de glucose à jeun ont augmenté dans le groupe placebo, tandis que les taux d’insuline à jeun n’ont pas changé par rapport à l’inclusion. De plus, les lipides sériques ont diminué dans les groupes traités par placebo et par la metformine, bien qu’aucun des deux n’ait été statistiquement significatif.

Le plus grand essai de metformine à ce jour a inclus 120 enfants et adolescents turcs obèses (âge moyen 11,8 ± 2.8 ans) et a cherché à déterminer l’efficacité de faibles doses de metformine associées à un régime alimentaire personnalisé, à de l’exercice et à une thérapie comportementale pendant 6 mois par rapport au placebo pour la prise de poids et l’hyperinsulinémie.40 Dans le groupe de la metformine, il y a eu une baisse significative de l’IMC (28,5 ± 3,4 à 26,7 ± 4 kg / m2, p < 0,001), des indices d’insuline à jeun et de sensibilité à l’insuline postprandiale (p < 0,001). Cependant, aucun changement significatif n’a été noté entre les groupes dans les résultats secondaires de la pression artérielle systolique et diastolique ou des lipides sériques.

Dans un essai suisse plus petit, 70 enfants et adolescents obèses et résistants à l’insuline (âge moyen, 13,7 ± 2,1 ans) ont reçu de faibles doses de metformine par rapport au placebo.41 Tous les patients présentaient des comorbidités liées à l’obésité, y compris des caractéristiques du syndrome métabolique. Les résultats pour les paramètres métaboliques, y compris l’évaluation du modèle d’homéostasie pour l’indice de résistance à l’insuline (HOMA-IR) et l’indice de sensibilité à l’insuline, sont tous deux des biomarqueurs de la résistance à l’insuline, améliorés chez 73% des patients traités par la metformine par rapport à 54% du groupe placebo (p = 0,048); L’IMC est resté inchangé.

Un essai séparé a évalué la metformine associée à une modification du mode de vie chez 30 adolescents chinois obèses (âge moyen, 12 ± 1,7 ans) présentant un syndrome métabolique défini comme une résistance à l’insuline, une hypertension et une dyslipidémie. Vingt des 30 participants qui ont terminé une visite de suivi de 3 mois ont connu une réduction de l’IMC, de la pression artérielle, des taux sériques de triglycérides et de cholestérol et de l’HOMA-IR (tous p < 0,001).42

D’autres études ont examiné la metformine à des doses quotidiennes plus élevées (1,5 à 2 g par jour) chez les enfants plus âgés et les adolescents présentant une résistance à l’insuline. Vingt-huit adolescents (âge moyen, 15 ± 2 ans) ont été recrutés dans une clinique d’obésité pour recevoir de la metformine ou un placebo pendant 4 mois.43 Patients présentaient une hyperlipidémie, des facteurs de risque cardiovasculaires et une augmentation des indices de sensibilité à l’insuline. Les résultats ont révélé une variation significative de l’IMC (p = 0,02) et des taux d’insuline à jeun (p = 0,05); cependant, une diminution de la sensibilité à l’insuline n’était pas significative (p = 0,1) lorsqu’elle était ajustée pour tenir compte des différences de référence. De plus, la récupération de la fréquence cardiaque après un exercice par étapes s’est considérablement améliorée après la metformine par rapport au placebo (p = 0,03). Comme il a été démontré que la récupération de la fréquence cardiaque est un puissant prédicteur de la mortalité globale et du développement du diabète de type 2, une diminution suggère une réduction possible des facteurs de risque cardiovasculaires.49,50

Deux autres essais ont été menés avec de fortes doses quotidiennes de metformine chez des adolescents résistants à l’insuline. Vingt-cinq patients (âge moyen 13,1 ± 3 ans) ayant des antécédents familiaux significatifs de diabète de type 2 ont été randomisés pour recevoir une intervention structurée sur le mode de vie en plus de la metformine ou du placebo.44 Résultats étaient significatifs pour une diminution de l’IMC et des lipides sériques (p < 0.05) y compris les taux de triglycérides, de HDL et de LDL dans le groupe de traitement pharmacologique. Les niveaux d’insuline à jeun et d’HOMA-IR ont tous deux diminué dans le groupe d’intervention par rapport à l’inclusion, mais les niveaux n’ont pas changé de manière significative avec le mode de vie et la metformine par rapport au groupe témoin. De même, 85 adolescents (âge moyen, 15,5 ± 1,7 ans) ayant des antécédents familiaux importants de diabète de type 2 ont reçu de la metformine ou un placebo, ainsi qu’un objectif mensuel de modification de l’alimentation et de l’exercice. 45 Aucune différence n’a été observée entre les groupes en ce qui concerne la perte de poids ou les mesures du métabolisme du glucose. Cependant, il y avait une différence notée entre les sexes, car les femmes recevant de la metformine présentaient une diminution significative de l’IMC (p = 0,02). De plus, lorsque les patients adhéraient à la metformine et diminuaient la taille des portions de repas, la réduction de l’IMC était ≥5%.

L’essai le plus récent sur la metformine est remarquable car il s’agit du premier essai à évaluer les effets sur le poids corporel et la composition chez des enfants obèses et résistants à l’insuline (âge moyen 10,1 ± 1,6 ans).46 Patients inclus avaient des antécédents familiaux significatifs de diabète de type 2, d’hyperlipidémie et 26,4% dans le groupe metformine et 31.9% dans le groupe placebo avaient un diagnostic de syndrome métabolique pédiatrique. Les résultats étaient similaires aux études sur les adolescents, car le groupe de la metformine présentait des diminutions significativement plus importantes de l’IMC, du score z de l’IMC et du poids corporel (différence -3,38 kg, p < 0,001).47 La glycémie à jeun (p = 0,007) et l’HOMA-IR-IR (p = 0,006) se sont également améliorées davantage dans les groupes de metformine que dans le groupe placebo.

Enfin, la metformine a également été évaluée pour ses effets sur la gestion du poids chez les adolescents (âge moyen, 13,3 ± 2,4 ans) recevant des antipsychotiques atypiques (c.-à-d. olanzapine, rispéridone ou quétiapine).48 Au cours de la période de traitement de 16 semaines, le poids des adolescents traités par la metformine a peu changé (moyenne = -0,03 kg / semaine), tandis que ceux recevant le placebo ont continué à prendre du poids (moyenne = + 0,31 kg / semaine).

En résumé, les enfants et adolescents obèses ayant reçu de la metformine 1 à 2 g / jour pendant une période allant jusqu’à 48 semaines ont présenté une réduction de l’IMC par rapport au placebo ou au groupe de base de -0,16 à 3,2 kg / m2. 35-40,42,43-46,48 Cependant, un essai a observé une légère augmentation de l’IMC (+ 0,07 kg / m2) sur une période de traitement de 6 mois, bien que le résultat se soit avéré non significatif.41 La durée du traitement semble avoir contribué à une efficacité accrue, alors que la taille de la dose de metformine n’a pas eu d’influence. Des changements plus importants de l’IMC ont été observés sur des périodes de traitement de 3 à 4 mois, avec un effet moindre observé entre 6 et 12 mois après l’initiation de la metformine.35-46,48 De plus, un essai a observé une différence significative d’IMC dans le groupe traité par la metformine (+ 0,5 kg / m2) par rapport au groupe placebo (-0,8 kg / m2) au suivi d’un an, en tenant compte de la modification du mode de vie ayant un impact plus important sur les objectifs à long terme.37

Les études présentent plusieurs limites. Le petit nombre de participants a peut-être occulté les différences possibles entre les deux groupes. Les essais ont également inclus des patients gravement obèses, dont la plupart ont continué à prendre du poids avec une modification du mode de vie avant de commencer le traitement. On pourrait s’attendre à voir un changement plus important de l’IMC étant donné le poids excessif des patients. Cependant, la motivation personnelle et la compréhension du counseling sur la modification du mode de vie n’ont pas été abordées, ce qui laisse penser que les patients inscrits peuvent être plus difficiles à traiter, avec ou sans médicament.

Bien que des effets gastro-intestinaux légers, notamment des nausées, des selles molles et une gêne abdominale, aient été rapportés, la metformine a été bien tolérée chez la plupart des patients.35,37 – 43,45 De plus, aucun effet indésirable grave n’a été observé et les taux d’observance médicamenteuse étaient similaires à ceux du placebo (78% -94%).35,39- 41,43,45,46,48 Des taux plus élevés d’effets gastro-intestinaux ont été observés avec la metformine dans l’essai pédiatrique (enfants âgés de 6 à 12 ans); cependant, après un mois de traitement, les effets secondaires gastro-intestinaux n’étaient pas différents de ceux du placebo et seul un enfant a abandonné en raison d’une intolérance aux médicaments.46 Deux essais supplémentaires ont noté seulement 3 autres patients qui ont abandonné en raison d’effets secondaires gastro-intestinaux.41,45 La plupart des participants qui ont abandonné leurs études l’ont fait en raison d’une prise de poids continue, d’une non-conformité ou d’autres facteurs non liés à l’étude.37,44,45,48

Les différences d’origine ethnique et de race peuvent également jouer un rôle dans le traitement par la metformine. Dans deux essais américains, la metformine s’est avérée plus efficace chez les Caucasiens que chez les Afro-Américains et / ou les Hispaniques.36,45 Au-delà des différences d’IMC, les lipides sériques, la sensibilité à l’insuline, l’indice de résistance à l’insuline, l’insuline à jeun et le glucose ont été mesurés dans les essais décrits ci-dessus, donnant des résultats variés. Avec de grandes variations dans les résultats et la petite taille des échantillons, il peut y avoir des différences de race ou de groupe ethnique spécifiques que les essais actuels n’ont pas détectées. Par conséquent, les effets de l’efficacité de la metformine doivent être étudiés chez des groupes plus importants d’enfants et d’adolescents ethniquement divers.

Le traitement et le suivi à long terme n’ont pas non plus été étudiés car la période de traitement la plus longue était de 48 semaines, suivie de 48 semaines supplémentaires de surveillance. Bien que la metformine entraîne une perte de poids modeste pendant un traitement à court terme, on ne sait pas si elle est prometteuse pour maintenir la perte de poids après des années d’utilisation chez les enfants et les adolescents. Des effets indésirables, tels qu’une augmentation du lactate ou des enzymes hépatiques, ou des effets secondaires, en particulier gastro-intestinaux, sont nécessaires pour être évalués pendant et après une utilisation à long terme. De plus, la metformine peut bénéficier d’une homéostasie du glucose altérée ou d’une élévation des lipides sériques chez les enfants et les adolescents à haut risque de développer un diabète de type 2 ou une maladie cardiovasculaire, bien que des études à long terme soient nécessaires.