2.3 Fisiología
El páncreas exocrino sintetiza y segrega enzimas digestivas para ayudar en la descomposición de proteínas, carbohidratos y lípidos ingeridos. Estas enzimas incluyen enzimas proteolíticas como tripsinógeno, quimotripsinógeno, procarboxipeptidasas A y B, y proelastasa; enzimas lipolíticas como triacil glicerol hidrolasa, éster hidrolasa de colesterol, fosfolipasa A2, co-lipasa y lipasa pancreática; y la enzima de escisión de almidón, amilasa. Estas proenzimas se almacenan en gránulos secretores como zimógenos. Después de la liberación de la célula acinar, los diversos zimógenos permanecen inactivos hasta que la escisión proteolítica, iniciada por la enterocinasa (enteropeptidasa) secretada por el epitelio de la cripta del intestino delgado, desencadena un proceso en cascada en el que los segmentos de cada proenzima se rompen en sitios específicos para producir una enzima catalíticamente activa.
El proceso de secreción involucra las hormonas colecistoquinina (CCK) para la secreción de células acinares y secretina para la secreción de células de conductos (también está involucrada alguna neuromodulación reguladora). La forma más activa de CCK, un péptido de ocho aminoácidos escindido de un péptido precursor mucho más grande, es liberado por células CCK en forma de matraz, cargadas de gránulos secretores y dispersas entre el epitelio intestinal, sobre todo en el duodeno y el yeyuno proximal. Cuando el contenido digestivo del estómago ingresa al intestino delgado, las células CCK secretan basolateralmente de manera endocrina a través del acoplamiento de secreción de excitación mediada por Ca2+, después de lo cual el CCK finalmente se difunde en el torrente sanguíneo para finalmente unirse a los receptores CCK-A en las superficies basolaterales de las células acinares pancreáticas. Esta unión desencadena el clásico acoplamiento excitación-secreción mediado por Ca2+y exocitosis apical de gránulos de zimógeno en la luz acinar.
Dado que la membrana apical es solo el 5-10% de la superficie total de la célula acinar pancreática, y que la liberación de zimógeno es bastante rápida, tan rápida como 1-2 minutos después de la estimulación, existe un gran potencial para un «atasco de tráfico» durante el proceso de secreción, ya que es prácticamente imposible que todos los gránulos de zimógeno se fusionen con la superficie apical de la célula acinar. La secreción rápida se acompaña de la fusión de gránulos más profundos en el citoplasma de la célula acinar con gránulos que ya se han fusionado con la membrana apical (exocitosis secuencial), lo que permite un flujo ordenado y suave de zimógeno en el lumen acinar. El proceso real de fusión y secreción está mediado por la fusión de la proteína VAMP8 en la superficie externa del gránulo de zimógeno que se une a SNAP23 en la membrana apical. La unión de sintaxina (SYN-4) completa el proceso y permite la formación de poros y la liberación de contenido.
El mecanismo por el cual la entrada de alimentos estimula las células CCK todavía no está claro, y puede variar un poco entre especies. En algunas especies se ha identificado un péptido monitor, presente en el jugo pancreático. Esta proteína se une a un receptor en la célula CCK y desencadena la liberación de CCK en el líquido intersticial. Este péptido monitor es degradado activamente por la tripsina; incluso en ausencia de ingestión, los bajos niveles de tripsina activa están continuamente presentes en el duodeno para inactivar el péptido monitor. Con un bolo de alimento que llega del estómago, esta tripsina residual se diluye lo suficiente, lo que permite que el péptido monitor desencadene la secreción de células acinares antes de que el tripsinógeno en el jugo pancreático se pueda activar para formar más tripsina. Una vez que se ha activado suficiente tripsina en el jugo pancreático para digerir ambas proteínas en el péptido ingerido y monitor, la liberación de CCK cesa. La inhibición de la tripsina en tales especies (por ejemplo, la rata) por la harina de soja cruda, por ejemplo, conduce a la producción persistente de CCK y eventualmente a la hiperplasia pancreática.
En otras especies, en particular los seres humanos, hay otro factor presente en el jugo pancreático que parece ser una proteína de liberación predominante. Este es el factor de liberación de CCK (LCRF), que también es activado por tripsina. La estimulación vagal también juega un papel en la secreción pancreática, y puede ser responsable de la pequeña ola inicial de secreción que precede al mayor «flujo» de jugo pancreático en modelos experimentales. Las terminaciones nerviosas vagales liberan CCK cuando se estimulan. La CCK tiene otras funciones en el cuerpo y es secretada activamente por neuronas autónomas en el tracto digestivo, afectando la motilidad. Una función importante de CCK es estimular la secreción biliar en el lumen duodenal para la emulsificación de los lípidos para facilitar la descomposición de las diversas enzimas lipasas en el jugo pancreático. La CCK también es secretada por las neuronas en el cerebro, y tiene un papel en el proceso de saciedad; también afecta la liberación de insulina y glucagón de las células de los islotes pancreáticos.
La secreción por las células de los conductos implica un proceso diferente y una hormona péptida de 27 aminoácidos diferente, la secretina, que es esencial para la función pancreática adecuada. El bajo pH del quimo que ingresa al duodeno proximal desde el estómago, así como los productos de degradación de proteínas en el quimo, estimulan las células S dispersas entre las células epiteliales de criptas en el duodeno y el yeyuno proximal para liberar secretina basolateralmente en el espacio intersticial, de manera similar a las células CCK. La secretina se difunde en el torrente sanguíneo, donde finalmente se une a las membranas basolaterales de las células ductulares y de los conductos en el páncreas para desencadenar la secreción de una secreción acuosa rica en bicarbonato que contiene altas concentraciones de calcio, magnesio y fosfato.
El cloruro, liberado en pequeñas cantidades junto con el sodio en las secreciones acinares, se absorbe para equilibrar la composición electrolítica del jugo pancreático liberado en el duodeno. La secretina afecta de manera similar a las glándulas submucosas en el duodeno y el epitelio biliar, provocando que también liberen líquido acuoso rico en bicarbonato. El pH alcalino de las secreciones ductales (generalmente 8-9), sirve para neutralizar la acidez del quimo que ingresa al duodeno y producir el pH casi neutro apropiado y el equilibrio iónico apropiado para la actividad máxima de quimotripsina, lipasa y amilasa. La secretina también inhibe la liberación de gastrina y ácido clorhídrico del estómago, pero desencadena la secreción de pepsina por las células principales gástricas. A medida que aumenta el pH del quimo en la luz intestinal, el estímulo principal para la liberación de secretinas se desvanece y la liberación de secretinas cesa.
La regulación autónoma de la secreción pancreática de zimógeno no está clara y depende de la especie. El sistema parasimpático, específicamente la rama celíaca del vago, media la secreción activa de zimógeno, en particular en las fases de iniciación y terminación de la secreción. El sistema simpático tiene un papel predominantemente antisecretor, presumiblemente regulando el flujo sanguíneo al parénquima. La estimulación vagalmente mediada de la secreción de células acinares a través de receptores muscarínicos acinares tiene un papel mucho mayor en la secreción en ratas y humanos en comparación con el perro, en el que CCK es, con mucho, el principal regulador. Cabe señalar que la estimulación vagal también puede desencadenar la secreción de secreción acuosa rica en bicarbonato de las células ductulares y de los conductos, pero a una velocidad más baja y menos voluminosa. Por lo tanto, la estimulación neural parece tener un papel de «ajuste fino» con respecto a la secreción basal.
Las enzimas pancreáticas son esenciales para la descomposición de proteínas, lípidos y carbohidratos en los alimentos ingeridos. Aunque muchas de las enzimas pueden no ser responsables de la descomposición final de las proteínas y los carbohidratos en sus respectivos aminoácidos y monómeros de azúcar, cumplen la función esencial de proporcionar los sustratos para las enzimas intestinales pequeñas que forman los componentes absorbibles. La tripsina es la «enzima maestra» responsable de la activación de otras enzimas pancreáticas, con la excepción de la amilasa, que se libera en su forma activa. El tripsinógeno en el jugo pancreático se activa inicialmente por enterocinasa a tripsina, después de lo cual activa quimotripsinógeno a quimotripsina, procarboxipeptidasas a carboxipeptidasas, proelastasa a elastasa y las diversas enzimas prolipasas a lipasas activas. La tripsina también puede activar el tripsinógeno para amplificar sus efectos generales. En condiciones fisiológicas, esta activación tiene lugar en el lumen duodenal, lejos del sistema de conductos pancreáticos y de los acinos.