El ciclo celular es la serie de eventos que regulan la vida de la célula. Esta regulación es el resultado de una combinación de varias señales de diferentes vías reguladoras que se activan en respuesta a estímulos específicos. El ciclo celular tiene un papel central en el control del crecimiento y proliferación celular. Con frecuencia se convierte en el blanco de la alteración genética, cuya acumulación puede conducir a la desregulación de estos eventos ordenados y puede estar relacionada con la aparición del cáncer. Con la creciente comprensión de la importante función de la regulación del ciclo celular en la formación de tumores y la apoptosis, los inhibidores del ciclo celular se han estudiado más a fondo en el campo del tratamiento del cáncer.
Inhibidores de la cinasa dependiente de ciclina (CDK)
La progresión a través del ciclo celular está garantizada por complejos proteicos particulares, las quinasas dependientes de ciclina (CDK). Los CDK son una familia de serina/treonina quinasas altamente conservadas, que comparten una alta homología en una región en particular. Los CDK pueden controlar el ciclo celular fosforilando diferentes blancos, que a su vez pueden activarse o inactivarse. La regulación de la actividad de CDK / ciclina puede ocurrir a través de proteínas reguladoras, como los inhibidores de CDK (ICC). Los CKI pueden inhibir la actividad de CDK asociándose in vivo con la subunidad CDK, la ciclina o el complejo ciclina/CDK. Esta inhibición puede ocurrir de diferentes maneras, como inhibición de la actividad de la quinasa CDK, interferencia con la activación de CDK mediada por CAK, o competencia con ciclinas en la unión a la subunidad catalítica. El proceso inhibitorio puede llevarse a cabo por uno o una combinación de estos mecanismos. La expresión de estos ICC puede ser inducida por estímulos como la senescencia, la inhibición de contacto, los factores antimitogénicos extracelulares y los puntos de control del ciclo celular.
Su papel en el control del ciclo celular es crucial. En varias formas de cáncer, las ICC como p16 y p27 están mutadas. Además, se ha encontrado que se degradan en varios tipos de cáncer. Los niveles bajos de p27 se correlacionan con un pronóstico clínico precario. Estos inhibidores se pueden regular al alza cuando sea necesario, bloqueando así la activación de la CDK por una ciclina. Esto detiene a la célula en una parte particular del ciclo celular hasta que las condiciones son tales que puede continuar hacia la proliferación o, si es necesario, ser dirigida hacia la muerte celular.
- Familia INK4
Hay dos familias de CKI. La primera familia incluye las proteínas INK4 (inhibidores de CDK4), llamadas así por su capacidad para inhibir específicamente las subunidades catalíticas de CDK4 y CDK6. Esta familia incluye cuatro proteínas, p16INK4a, p15INK4b, p18INK4c y p19INK4d.Estas proteínas están compuestas de múltiples repeticiones de ankirina y se unen solo a CDK4 y CDK6.
| INK4 | Descripción |
| el inhibidor B de la quinasa 4 dependiente de ciclina p15 | , también conocido como supresor tumoral múltiple 2 (MTS-2) o p15INK4b, es inducido por el tratamiento con TGF y se expresa de forma ubicua. La proteína está codificada por el gen CDKN2B en los seres humanos, que con frecuencia se elimina en los cánceres humanos, lo que sugiere que la pérdida del gen puede ser significativa en el desarrollo de ciertos tipos de tumores. |
| p16 | p16, también conocido como p16INK4a, inhibidor de cinasa dependiente de ciclina 2A y supresor tumoral múltiple 1, está codificado por el gen CDKN2A en humanos. Se identificó en un cribado de dos híbridos utilizando CDK4 como cebo. p16 puede bloquear la función CDK4 y CDK6 secuestrando la subunidad catalítica, o bloqueando la actividad quinasa de complejos premontados. Debido al hecho de que varios cánceres humanos están asociados con la pérdida de la función p16, este gen se propuso como supresor de tumores in vivo. |
| p18 | p18, también conocido como inhibidor de la quinasa 4 dependiente de ciclina C, es una enzima que en los seres humanos está codificada por el gen CDKN2C. se ha demostrado que p18 interactúa con CDK4 o CDK6, y previene la activación de las quinasas CDK, por lo que funciona como un regulador del crecimiento celular que controla la progresión del ciclo celular G1. Tanto el p18 como el p19 están ampliamente distribuidos en diferentes tipos de células y tejidos. |
| p19 | p19, también conocido como inhibidor de la quinasa 4 dependiente de ciclina D, es una enzima que en los seres humanos está codificada por el gen CDKN2D. En algunos tipos celulares, los niveles de p19 oscilan durante el ciclo celular, sometiéndose a inducción cuando las células entran en la fase S. p19 puede funcionar regulando la actividad de las quinasas dependientes de ciclina D a medida que las células salen de la fase G1. Los cuatro inhibidores comparten propiedades similares y pueden responder de manera diferente a las señales antiproliferativas. |
- Familia CIP / KIP
Esta última familia está compuesta por los miembros de la familia Cip/Kip, e incluye p21Cip1, p27Kip1 y p57Kip2, todos los cuales contienen motivos característicos dentro de sus mitades amino-terminales que les permiten unirse a subunidades ciclina y CDK. Los miembros de la familia Cip se unen e inhiben el complejo activo ciclina / CDK.
| CIP / KIP | Descripción |
| p21 | p21Cip1, también conocido como inhibidor de cinasa dependiente de ciclina 1 o proteína 1 que interactúa con CDK, está codificado por el gen CDKN1A en humanos y puede actuar como un inhibidor potente y universal de la actividad de CDK. Inhibe las quinasas CDK2, CDK4 y CDK6 y es capaz de inducir la detención del ciclo celular en G1 cuando se sobreexpresa. En células de ciclo normal, p21 está en complejo con ciclina / CDK. |
| p27 | El inhibidor de la cinasa dependiente de ciclina 1B (p27Kip1) es un inhibidor enzimático que en los seres humanos está codificado por el gen CDKN1B. la p27 se identificó en una serie de estudios sobre la actividad inhibidora del crecimiento inducida por el TGF, y en otro estudio se aisló mediante un cribado de dos híbridos, utilizando CDK4 como cebo. el p27 está estructuralmente relacionado con el p21 e inhibe los complejos CDK2, CDK3, CDK4 y CDK6 in vitro. |
| p57 | El inhibidor de la cinasa dependiente de ciclina 1C (p57, Kip2) es una proteína codificada en humanos por el gen CDKN1C. p57 se une e inhibe varios complejos de ciclina / CDK y su expresión parece estar restringida a los tejidos. p57, al igual que p27, parece no requerir p53 y pRb para su función. p57 se asigna al locus cromosómico 11p15, que se somete a eliminaciones o reordenamientos frecuentes en muchas formas de cáncer humano. |
Control del Ciclo Celular y Supresor tumoral
La transformación tumoral es un proceso de varios pasos que involucra la acumulación clonal de lesiones genéticas que afectan a los proto-oncogenes o genes supresores tumorales. Los productos de estos genes más tarde juegan un papel importante en las vías de transducción de señales al controlar el ciclo celular, la diferenciación celular e incluso la muerte celular. En la actualidad, hay cada vez más pruebas de que la progresión normal del ciclo celular es el resultado de una interacción equilibrada entre múltiples factores reguladores, como los productos genéticos supresores de tumores y las proteínas asociadas al ciclo celular. No es sorprendente que los cambios básicos en los genes supresores tumorales puedan dar lugar a un ciclo celular no regulado y a una transformación tumoral eventual. Por lo tanto, las personas pueden definir el cáncer como una enfermedad genética del ciclo celular.
Los genes prototipo supresores de tumores son p53 y RB. El compromiso de estos genes supresores de tumores en el cáncer está muy extendido y, a menudo, los genes muestran una gran especificidad para tipos tumorales particulares. La alteración más común que se encuentra en estos genes se representa por deleción o mutación puntual. Además, la inactivación de genes supresores de tumores puede resultar de la interacción con oncoproteínas virales. De hecho, los agentes virales son capaces de integrarse en el material genético del huésped y pueden interferir con la regulación del crecimiento y proliferación celular normal al interactuar con la función de genes supresores de tumores, como las familias p53 y pRb.
Regulación Celular y Control del Ciclo Celular
El ciclo celular no es un mecanismo celular independiente, sino un proceso que está estrechamente relacionado con otros mecanismos reguladores celulares. Por ejemplo, las proteínas que regulan la remodelación de la cromatina también afectan el ciclo celular, como el gen ADNP; las proteínas que inhiben el metabolismo energético celular también inhiben el ciclo celular, como ALDH1L1; las proteínas que inhiben el crecimiento de células cancerosas y la condensación de cromatina también pueden actuar como proteínas inhibidoras del ciclo celular, como el ASB2. Otros procesos celulares, incluyendo apoptosis, crecimiento celular, ubiquitinación, transcripción sensible al calcio, et al., puede afectar el ciclo celular normal. La biología celular es una red compleja e interactiva, por lo que para comprender completamente los mecanismos de los inhibidores del ciclo celular, debe comprender el proceso de regulación celular múltiple.
Conclusión
Los inhibidores del ciclo celular tienen amplias perspectivas en el campo de la terapia del cáncer humano. Hay una variedad de inhibidores de CDK en los ensayos clínicos y preclínicos. Estudios previos han demostrado que estos fármacos pueden inhibir el ciclo celular e inducir la apoptosis en las células tumorales. En los ensayos clínicos, el mejor efecto que pueden lograr estos medicamentos es estabilizar la afección. En general, los inhibidores del ciclo celular son una de las estrategias eficaces para el tratamiento del cáncer y son dignos de experimentos e investigaciones en profundidad.