Le cycle cellulaire est la série d’événements qui régulent la vie de la cellule. Cette régulation résulte d’une combinaison de plusieurs signaux provenant de différentes voies de régulation activés en réponse à des stimuli spécifiques. Le cycle cellulaire joue un rôle central dans le contrôle de la croissance et de la prolifération cellulaires. Il devient fréquemment la cible d’une altération génétique, dont l’accumulation peut conduire à la déréglementation de ces événements ordonnés et peut être liée à l’apparition du cancer. Avec la compréhension croissante du rôle important de la régulation du cycle cellulaire dans la formation de tumeurs et l’apoptose, les inhibiteurs du cycle cellulaire ont été étudiés plus avant dans le domaine du traitement du cancer.
Inhibiteurs de la kinase dépendante de la cycline (CDK)
La progression dans le cycle cellulaire est assurée par des complexes protéiques particuliers, les kinases dépendantes de la cycline (CDK). Les CDK sont une famille de sérine/ thréonine kinases hautement conservées, qui partagent une homologie élevée dans une région particulière. Les CDK peuvent contrôler le cycle cellulaire en phosphorylant différentes cibles, qui peuvent à leur tour être activées ou inactivées. La régulation de l’activité CDK/cycline peut se faire par l’intermédiaire de protéines régulatrices, telles que les inhibiteurs de CDK (ICC). Les ICC peuvent inhiber l’activité de CDK en s’associant in vivo à la sous-unité CDK, à la cycline ou au complexe cycline/CDK. Cette inhibition peut se produire de différentes manières, telles que l’inhibition de l’activité de la kinase CDK, l’interférence avec l’activation CDK médiée par la CAK ou la compétition avec les cyclines pour se lier à la sous-unité catalytique. Le processus inhibiteur peut être réalisé par un ou une combinaison de ces mécanismes. L’expression de ces ICC peut être induite par des stimuli tels que la sénescence, l’inhibition de contact, des facteurs anti-mitogènes extracellulaires et des points de contrôle du cycle cellulaire.
Leur rôle dans le contrôle du cycle cellulaire est crucial. Dans plusieurs formes de cancer, les ICC telles que p16 et p27 sont mutées. En outre, ils se sont avérés dégradés dans plusieurs types de cancer. De faibles niveaux de p27 sont corrélés avec un mauvais pronostic clinique. Ces inhibiteurs peuvent être régulés à la hausse en cas de besoin, bloquant ainsi l’activation du CDK par une cycline. Cela arrête la cellule dans une partie particulière du cycle cellulaire jusqu’à ce que les conditions soient telles qu’elle puisse continuer vers la prolifération ou, si nécessaire, être dirigée vers la mort cellulaire.
- Famille INK4
Il existe deux familles d’ICC. La première famille comprend les protéines INK4 (inhibiteurs de CDK4), ainsi nommées pour leur capacité à inhiber spécifiquement les sous-unités catalytiques de CDK4 et CDK6. Cette famille comprend quatre protéines, p16INK4a, p15INK4b, p18INK4c et p19INK4d. Ces protéines sont composées de multiples répétitions d’ankirine et ne se lient qu’à CDK4 et CDK6.
| INK4 | Description |
| l’inhibiteur B de la kinase 4 dépendante de la cycline p15 | , également connu sous le nom de suppresseur de tumeurs multiples 2 (MTS-2) ou p15INK4b, est induit par un traitement au TGF et est exprimé de manière ubiquitaire. La protéine est codée par le gène CDKN2B chez l’homme, qui est fréquemment supprimé dans les cancers humains, suggérant que la perte du gène peut être significative dans le développement de certains types de tumeurs. |
| p16 | p16, également connu sous le nom de p16INK4a, inhibiteur de kinase cycline-dépendant 2A et suppresseur de tumeurs multiples 1, est codé par le gène CDKN2A chez l’homme. Il a été identifié dans un dépistage à deux hybrides utilisant CDK4 comme appât. p16 peut bloquer la fonction CDK4 et CDK6 en séquestrant la sous-unité catalytique, ou en bloquant l’activité kinase des complexes préassemblés. Du fait que plusieurs cancers humains sont associés à une perte de la fonction p16, ce gène a été proposé comme suppresseur de tumeur in vivo. |
| p18 | p18, également connu sous le nom d’inhibiteur C de la kinase 4 dépendante de la cycline, est une enzyme qui, chez l’homme, est codée par le gène CDKN2C. il a été démontré que p18 interagit avec CDK4 ou CDK6 et empêche l’activation des kinases CDK, fonctionnant ainsi comme un régulateur de croissance cellulaire qui contrôle la progression du cycle cellulaire G1. p18 et p19 sont largement distribués dans différents types de cellules et tissus. |
| p19 | p19, également connu sous le nom d’inhibiteur D de la kinase 4 dépendante de la cycline, est une enzyme qui, chez l’homme, est codée par le gène CDKN2D. Dans certains types de cellules, les niveaux de p19 oscillent pendant le cycle cellulaire, subissant une induction lorsque les cellules entrent en phase S. p19 peut fonctionner en régulant l’activité des kinases dépendantes de la cycline D lorsque les cellules sortent de la phase G1. Les quatre inhibiteurs partagent des propriétés similaires et peuvent répondre différemment aux signaux anti-prolifératifs. |
- Famille CIP / KIP
Cette dernière famille est composée des membres de la famille Cip / Kip, et comprend p21Cip1, p27Kip1 et p57Kip2, qui contiennent tous des motifs caractéristiques dans leurs parties amino-terminales qui leur permettent de se lier à la fois à la cycline et aux sous-unités CDK. Les membres de la famille Cip se lient et inhibent le complexe actif cycline/CDK.
| CIP/KIP | Description |
| p21 | p21Cip1, également connu sous le nom d’inhibiteur de kinase 1 dépendant de la cycline ou de protéine 1 interagissant avec CDK, est codé par le gène CDKN1A chez l’homme et peut agir comme un inhibiteur puissant et universel de l’activité CDK. Il inhibe les kinases CDK2, CDK4 et CDK6 et est capable d’induire un arrêt du cycle cellulaire en G1 lorsqu’il est surexprimé. Dans les cellules à cycle normal, p21 est en complexe avec la cycline / CDK. |
| p27 | L’inhibiteur de kinase cycline-dépendante 1B (p27Kip1) est un inhibiteur enzymatique qui, chez l’homme, est codé par le gène CDKN1B. p27 a été identifié dans une série d’études sur l’activité inhibitrice de la croissance induite par le TGF, et dans une autre étude a été isolé par un criblage à deux hybrides, en utilisant CDK4 comme appât. p27 est structurellement lié à p21 et inhibe les complexes CDK2, CDK3, CDK4 et CDK6 in vitro. |
| p57 | L’inhibiteur de kinase cycline-dépendante 1C (p57, Kip2) est une protéine qui, chez l’homme, est codée par le gène CDKN1C. p57 se lie et inhibe plusieurs complexes cycline / CDK et son expression semble être restreinte aux tissus. p57, comme p27, ne semble pas nécessiter p53 et pRb pour sa fonction. p57 correspond au locus chromosomique 11p15, qui subit de fréquentes délétions ou réarrangements dans de nombreuses formes de cancer humain. |
Suppresseur de tumeur et Contrôle du cycle cellulaire
La transformation tumorale est un processus en plusieurs étapes impliquant l’accumulation clonale de lésions génétiques affectant des proto-oncogènes ou des gènes suppresseurs de tumeurs. Les produits de ces gènes jouent plus tard un rôle important dans les voies de transduction du signal en contrôlant le cycle cellulaire, la différenciation cellulaire et même la mort cellulaire. Il y a maintenant de plus en plus de preuves que la progression normale du cycle cellulaire est le résultat d’une interaction équilibrée entre plusieurs facteurs de régulation, tels que les produits du gène suppresseur de tumeur et les protéines associées au cycle cellulaire. Il n’est pas surprenant que des modifications fondamentales des gènes suppresseurs de tumeurs puissent entraîner un cycle cellulaire non régulé et une éventuelle transformation tumorale. Par conséquent, les gens peuvent définir le cancer comme une maladie génétique du cycle cellulaire.
Les gènes prototypes suppresseurs de tumeurs sont p53 et RB. L’implication de ces gènes suppresseurs de tumeurs dans le cancer est répandue et souvent les gènes montrent une grande spécificité pour des types de tumeurs particuliers. L’altération la plus courante trouvée dans ces gènes est représentée par une délétion ou une mutation ponctuelle. De plus, l’inactivation des gènes suppresseurs de tumeurs peut résulter d’une interaction avec des oncoprotéines virales. En fait, les agents viraux sont capables de s’intégrer dans le matériel génétique de l’hôte et peuvent interférer avec la régulation de la croissance et de la prolifération cellulaires normales en interagissant avec la fonction des gènes suppresseurs de tumeurs tels que les familles p53 et pRb.
Régulation cellulaire et Contrôle du cycle cellulaire
Le cycle cellulaire n’est pas un mécanisme cellulaire indépendant, mais un processus étroitement lié à d’autres mécanismes de régulation cellulaire. Par exemple, les protéines qui régulent le remodelage de la chromatine affectent également le cycle cellulaire, telles que le gène ADNP; les protéines qui inhibent le métabolisme énergétique cellulaire inhibent également le cycle cellulaire, telles que ALDH1L1; les protéines qui inhibent la croissance des cellules cancéreuses et la condensation de la chromatine peuvent également agir en tant que protéines inhibitrices du cycle cellulaire, telles que ASB2. D’autres processus cellulaires, y compris l’apoptose, la croissance cellulaire, l’ubiquitination, la transcription sensible au calcium, et al., peut affecter le cycle cellulaire normal. La biologie cellulaire est un réseau complexe et en interaction, donc pour bien comprendre les mécanismes des inhibiteurs du cycle cellulaire, vous devez comprendre le processus de régulation cellulaire multiplex.
Conclusion
Les inhibiteurs du cycle cellulaire ont de larges perspectives dans le domaine du traitement du cancer chez l’homme. Une variété d’inhibiteurs de CDK font l’objet d’essais cliniques et précliniques. Des études antérieures ont démontré que ces médicaments peuvent inhiber le cycle cellulaire et induire une apoptose dans les cellules tumorales. Dans les essais cliniques, le meilleur effet que ces médicaments peuvent obtenir est de stabiliser la maladie. En général, les inhibiteurs du cycle cellulaire sont l’une des stratégies efficaces pour le traitement du cancer et méritent des expériences et des recherches approfondies.