Entrada OMIM – * 611434 – ENLAZADOR DE CÉLULAS HEMATOPOYÉTICAS DEPENDIENTES DE CITOCINAS; CLNK

TEXTO

CLNK es un miembro de la familia de adaptadores SLP76 (consulte LCP2, 601603; BLNK, 604515). El CLNK desempeña un papel en la regulación de la señalización de inmunorreceptores, incluida la señalización del receptor de antígeno de células B (BCR) mediada por PLC-gamma (PLCG1; 172420) y la degranulación de mastocitos mediada por FC-epsilon R1 (ver FCER1A, 147140) (Cao et al., 1999; Goitsuka et al., 2000; Goitsuka et al., 2001).

Mediante cribado de 2 híbridos de levadura de una biblioteca de ADNc de células hematopoyéticas primitivas de ratón (EML-16) utilizando los motivos inhibitorios basados en tirosina inmunorreceptores (TIm) de PECAM1 (173445) como cebo seguido de RAZA 5-prime, Cao et al. (1999) cloned mouse Clnk. La proteína de ratón de 435 aminoácidos deducida contiene un dominio básico, una región rica en tirosina y prolina, y un dominio SH2 que comparte entre un 40 y un 53% de identidad de aminoácidos con los dominios SH2 de SLP76 (LCP2) y Blnk (604515). El ensayo de protección de la RNasa detectó una expresión baja o indetectable de Clnk en la mayoría de los tejidos de ratón, como la médula ósea, los ganglios linfáticos, el bazo, el timo, el riñón y las líneas celulares hematopoyéticas. Cao et al. (1999) observaron niveles más altos de Clnk en líneas celulares dependientes de citocinas para un crecimiento sostenido, incluyendo una línea celular de mastocitoma P815, líneas celulares mieloides dependientes de IL3 (147740), una línea celular de leucemia primitiva y una línea CTLL de células T dependiente de IL2 (147680). Cao et al. (1999) mostraron que la expresión de Clnk en ratón requería exposición sostenida a citoquinas, como la estimulación de IL3 de mastocitos de médula ósea y la estimulación de IL2 de células T esplénicas aisladas de ratón y de células NK.

Por análisis de la base de datos EST utilizando el dominio SH2 de chicken Bash (Blnk) como sonda, Goitsuka et al. (2000) aislaron de forma independiente el ADN de niebla de ratón y usaron PCR para clonar un ADN de NIEBLA parcial humano a partir de ARNm de mastocitos derivados de sangre de cordón umbilical (HCMC). Estudios de inmunohistoquímica detectaron proteína de niebla de piel de ratón en mastocitos exclusivamente. Goitsuka et al. (2000) y Goitsuka et al. (2001) afirmaron que la proteína de niebla de ratón deducida y la secuencia parcial de NIEBLA humana contienen 5 residuos de tirosina potencialmente fosforilados conservados.

Gross (2014) mapeó el gen CLNK al cromosoma 4p16.1 basándose en una alineación de la secuencia CLNK (GenBank AB110420) con la secuencia genómica (GRCh37).

Cao et al. (1999) mostraron que el Clnk de ratón era fosforilado de tirosina por estimulación de inmunorreceptores, y que la expresión de Clnk en las células T Jurkat aumentaba la activación del complejo de transcripción NFAT (factores nucleares de células T activadas) (ver NFATC2, 600490). Cao et al. (1999) concluyeron que el Clnk está involucrado en eventos de señalización mediados por inmunorreceptores.

Usando coexpresión e inmunoprecipitación de MIST / CLNK y varias proteínas tirosina quinasas en una línea de mastocitos de rata, Goitsuka et al. (2000) mostraron que MIST / CLNK es fosforilado principalmente por Lyn (165120). La sobreexpresión de MIST mutante/CLNK suprimió la degranulación de mastocitos mediada por FC-epsilon R1. Goitsuka et al. (2000) concluyeron que MIST/CLNK actúa como una proteína adaptadora aguas abajo de la señalización asociada a FC-epsilon R1.

Goitsuka et al. (2001) mostraron que tyr69 y tyr96 están fosforilados con tirosina al entrecruzarse con NEBLINA con receptor de antígeno de células B (BCR). Los estudios de coinmunoprecipitación mostraron que la región N-terminal de NIEBLA se une al dominio SH3 de PLC-gamma (PLCG1; 172420). Goitsuka et al. (2001) mostraron que la NIEBLA juega un papel en la señalización BCR mediada por PLC-gamma en células deficientes en BLNK que involucran residuos de tirosina de NIEBLA tyr96 y tyr69. Sin embargo, la presencia del enlazador para la activación de células T, LAT (602354), disminuye la necesidad de MIST tyr96 y tyr69. Goitsuka et al. (2001) concluyeron que la NIEBLA puede cooperar con LAT en la señalización BCR y que esta señalización requiere la región rica en prolina del terminal N de NIEBLA, que también mediaba la localización de la NIEBLA y LAT al microdominio enriquecido con glicolípidos (GEM).

Utting et al. (2004) generated mice lacking Clnk. Mostraron que los ratones nulos de Clnk mostraban funciones normales de células T, mastocitos y células NK, y concluyeron que Clnk no es esencial para las funciones inmunitarias normales.