Introducción
El coriocarcinoma primario (CCP) es una neoplasia maligna poco frecuente que se puede presentar tanto en hombres como en mujeres. En los hombres, el sitio primario más común es el testículo.1 Cuando el tumor primario es extragonadal, puede ocurrir en el mediastino, 2 retroperitoneo, 3 pulmón, 4 cerebro, 5 o tracto digestivo.6 Debido a que sus síntomas clínicos son atípicos, el diagnóstico precoz es difícil. A diferencia del coriocarcinoma gestacional, el tratamiento y el pronóstico del CCP son precarios, especialmente en los hombres. El comportamiento clínico, las características tumorales y los parámetros pronósticos del CCP no se describieron claramente. Analizamos retrospectivamente casos de varones con CCP tratados en el Peking Union Medical College Hospital (PUMCH) entre 1990 y 2012. Además, revisamos la literatura relevante para aumentar la comprensión de esta enfermedad.
Materiales y métodos
Diseño del estudio
El propósito de este estudio retrospectivo es analizar el manejo y el pronóstico de la CCP en pacientes varones. Se examinaron todos los expedientes e imágenes de los casos, y las evaluaciones de seguimiento se extendieron hasta marzo de 2013. Todos los pacientes vivos fueron entrevistados clínicamente. La información sobre la muerte de los pacientes se obtuvo de los datos del censo y la literatura se revisó simultáneamente. La muerte por coriocarcinoma fue el único criterio de valoración considerado en este estudio.
Población del estudio
Criterios de inclusión: Hombres con CCP que recibieron tratamiento en PUMCH entre 1990 y 2012. Todos los pacientes fueron diagnosticados patológicamente. Los casos revisados fueron indexados en PubMed de la literatura en inglés de 1990 a 2012. Criterios de exclusión: se excluyeron los casos sin una descripción completa del tratamiento y el pronóstico.
Análisis estadístico
El análisis estadístico se realizó con el software estadístico SPSS 17.0. Las características basales se describen utilizando los valores medios. Para las variables continuas se utilizó la prueba t o prueba U de Mann-Whitney, y para las variables categóricas se utilizó la prueba chi–cuadrado o prueba exacta de Fisher. Los análisis univariados de supervivencia se realizaron utilizando el método de Kaplan–Meier, y la evaluación de las diferencias entre los dos grupos se realizó mediante la prueba de rango logarítmico. Las siguientes variables se evaluaron como posibles factores pronósticos con respecto a la supervivencia general (SG) en análisis univariados: edad, metástasis, diagnóstico preoperatorio, presencia de quimioterapia, características histológicas y cirugía. Resultados con valores de P < 0.05 fueron considerados significativos. Se utilizó el modelo de riesgos proporcionales de Cox para calcular los cocientes de riesgos y los intervalos de confianza (IC) del 95% en los análisis univariados. Las variables mencionadas fueron consideradas factores pronósticos potenciales si P< 0,1.
Resultados
Condiciones generales
Se notificaron un total de 3.633 casos de neoplasia gestacional y 46 casos de CCP en PUMCH entre 1990 y 2012, para una relación de 79:1. De los pacientes con CCP, 13 eran hombres y 33 mujeres (relación =1:12,5). Se identificó un total de 418 pacientes varones con otros tumores de células germinativas en el mismo período, con una proporción de 1:33. Los datos clinicopatológicos y la información de seguimiento de los 13 pacientes de PUMCH se presentan en la Tabla 1. La mediana de edad de estos pacientes fue de 31,0 años (intervalo, 52 días–55 años).
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Tabla 1 Características clinicopatológicas de los pacientes con PUMCH |
Además, se documentó previamente un total de 100 hombres con CCP con datos completos de SG en 82 artículos publicados entre 1990 y 2012. Estos 100 casos se combinaron con los 13 casos tratados en PUMCH y se incluyeron en el análisis (Tabla 2). La mediana de edad de todos los varones con coriocarcinoma fue de 34 años (intervalo, recién nacido a 80 años). El rango de edad más común fue de 20 a 29 años, seguido de 30 a 39 años.
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Tabla 2 Resumen de los casos de CCP reportados en la literatura |
Se identificaron siete sitios de lesión
Entre los varones en PUMCH, incluidos los testículos (cuatro casos), el mediastino (tres casos), el cuerpo pineal (dos casos), el pulmón (un caso), el retroperitoneo (un caso), el yeyuno (un caso) y el estómago (un caso). El pulmón fue el sitio metastásico más frecuente en 53.8% (7/13) de la muestra, seguido del hígado, el cerebro, el retroperitoneo y el hueso. Además, el testículo fue el sitio primario más común para los 113 casos con un 36,2% (41/113), seguido del mediastino (14 casos) y el estómago (13 casos).
Histología
Ocho casos en PUMCH fueron coriocarcinoma puro, y los demás fueron tumores mixtos de células germinativas (incluso teratoma maduro, teratoma inmaduro y carcinoma embrionario) y CCP. Incluyendo los casos de la literatura, el coriocarcinoma puro (89/113) fue el tipo patológico más común.
Tratamiento
Todos los pacientes fueron tratados con cirugía. Los sitios primarios de diez pacientes fueron resecados totalmente. De estos diez pacientes, tres no presentaron metástasis; siete pacientes presentaron metástasis y solo a dos de estos pacientes se les extirparon las lesiones metastásicas. A un paciente se le resecó parcialmente el sitio primario y solo se extirparon las lesiones metastásicas de otros dos pacientes. Doce pacientes fueron tratados con quimioterapia combinada (Tabla 1). La mediana del número de ciclos fue de siete (rango, 3-27 ciclos). Los principales medicamentos utilizados para el tratamiento incluyeron actinomicina, etopósido, metotrexato, ciclofosfamida, cisplatino y bleomicina. Un paciente con un caso de coriocarcinoma testicular primario con un componente de teratoma maduro no recibió quimioterapia después de la cirugía porque su GCH β cayó a un nivel normal inmediatamente después de la cirugía. Tres pacientes recibieron radioterapia (Casos 8-10; ver Tabla 1).
Seguimiento, supervivencia global y factores pronósticos
Para los casos de zancudos (Tabla 1), la mediana del intervalo de supervivencia fue de 54 meses (Figura 1). Las tasas de supervivencia a 1 y 3 años fueron de 53.8% y 43.1%, respectivamente. Solo tres pacientes tenían diagnósticos preoperatorios. Se observaron tres tipos de resultados clínicos. 1) Remisión completa: Seis pacientes sobrevivieron sin recurrencia (tiempo de seguimiento: 21-138 meses). Tres pacientes (50%) tenían metástasis en el diagnóstico inicial. 2) Enfermedad progresiva: Cinco pacientes murieron de enfermedad progresiva en 13 meses. Cuatro pacientes (80%) tenían metástasis en el diagnóstico inicial. Todos los pacientes fueron tratados con quimioterapia intensiva y tres fueron diagnosticados preoperatoriamente mediante la detección de GCH-β sérica elevada. 3) Recaída (dos pacientes): un hombre de 45 años sufrió un accidente cerebrovascular y se le realizó una operación de craneotomía de emergencia. El hallazgo histológico fue coriocarcinoma metastásico. Una biopsia pulmonar posoperatoria confirmó la presencia de coriocarcinoma pulmonar primario. Después de cinco ciclos de quimioterapia EMA / CO, sus niveles de β-hCG disminuyeron a lo normal. Tres meses después, sus niveles de β-hCG aumentaron, lo que sugiere recurrencia del tumor. Después de cuatro ciclos adicionales de quimioterapia, el paciente murió de enfermedad progresiva. A otro hombre de 49 años se le diagnosticó coriocarcinoma retroperitoneal después de la escisión de una masa retroperitoneal. Sus niveles de β-hCG disminuyeron a lo normal después de 13 ciclos de quimioterapia. Sin embargo, sus niveles de β-hCG aumentaron 18 meses después. Se administraron diez ciclos adicionales de quimioterapia, pero el paciente falleció 54 meses después de la aparición de la enfermedad.
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Figura 1 Curvas de SG: A) 13 casos de golpes; B) los 113 casos. |
En los casos publicados, la mediana del intervalo de supervivencia fue de 10 meses (rango, 6,4–13,6 meses). Las curvas de SO se muestran en la Figura 1. Los análisis univariados y multivariados revelaron que los pacientes menores de 34 años (48 meses versus 10 meses; odds ratio (IC 95%) =0,47 (0,27–0,81); P=0,029), la presencia de otros componentes histológicos (54 meses vs 11 meses; OR (IC 95%) =0,54 (0,32–0,92); P=0,011) y quimioterapia combinada (14 meses vs 2,5 meses; OR (IC del 95%) =0,18 (0,06–0,53); P=0,002) se relacionaron de manera significativa con una SG más prolongada (Tabla 3).
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Tabla 3 Análisis univariables y multivariables para los períodos de SG (en meses) con respecto a hombres con CCP |
Discusión
El CCP, también conocido como coriocarcinoma no estacional, se puede presentar tanto en hombres como en mujeres. Davidsohn7 describió el primer caso de coriocarcinoma gástrico primario en 1905. La mayoría de los artículos sobre este tumor han sido informes de casos o series pequeñas, debido a su rareza. El mecanismo del PCC se ha debatido durante mucho tiempo y no se ha llegado a ninguna conclusión. Existen tres hipótesis: 1) estos tumores podrían surgir de células germinales primordiales retenidas que migran de forma anormal durante la embriogénesis.8 Esta teoría podría explicar la aparición de carcinomas en estructuras de la línea media, como el mediastino, el retroperitoneo y la glándula pineal; sin embargo, no puede explicar otras ubicaciones de coriocarcinoma, como el pulmón, el hígado o el estómago. 2) El tumor puede ser una metástasis de coriocarcinoma testicular que retrocedió espontáneamente.9 3) El tumor puede ser un cáncer que originalmente se desarrolla como una neoplasia no antrofoblástica y se transforma en un coriocarcinoma.10 Estas últimas teorías parecen más factibles en lo que respecta a explicar la aparición de coriocarcinomas estomacales y pulmonares.
Incidencia de la enfermedad
Los datos relativos a las tasas de incidencia de coriocarcinoma gestacional son limitados. El coriocarcinoma afecta aproximadamente a uno de cada 40.000 embarazos en Europa y América del Norte, mientras que las tasas de coriocarcinoma son más altas en el sudeste asiático y Japón (9,2 y 3,3 por cada 40.000 embarazos, respectivamente).11 PCC es mucho más raro en hombres. De acuerdo con los datos recogidos en nuestro hospital, el cociente de incidencia de CCP a coriocarcinoma gestacional fue de 1:79. La relación hombre/mujer fue de 13:33 entre los pacientes con CCP. La literatura reveló que la CCP es una enfermedad rara que ocurre en diferentes sitios. Menos de 8% de los tumores de células germinativas testiculares contienen un componente de coriocarcinoma, y el coriocarcinoma puro representa solo 0,3% de todos los tumores primarios de células germinativas testiculares.12 Según nuestros datos, los varones con CCP representaron el 3% de todos los tumores de células germinativas después de integrar los diferentes tipos.
El CCP puede ocurrir en diferentes sitios; sin embargo, el testículo fue el sitio primario más común con el 36,2% (41/113), seguido del mediastino (14/113), estómago (13/113), hígado (12/113), pulmón (11/113), cerebro (8/113), intestino delgado (6/113) y otros sitios (8/113). Esta enfermedad puede ocurrir en diferentes edades, desde recién nacidos hasta 80 años; la mediana de edad encontrada en la literatura fue de 34 años, en comparación con 31 años entre nuestros casos. La edad máxima de aparición fue de 20 a 29 años, seguida de 30 a 39 años. Los pacientes en el grupo de edad anterior con síntomas sospechosos deben ser examinados para detectar GCH-β sérica para excluir la CCP, porque la enfermedad progresa rápidamente y puede conducir a metástasis tempranas y muerte si no se diagnostica.13 El grupo de edad pico en nuestros resultados fue similar a los resultados de Yokoi1 y Wang.1,14
El diagnóstico
El CCP puede ocurrir en diferentes sitios, en un amplio rango de edad. La falta de síntomas clínicos específicos y la frecuencia común de metástasis (70/99) dificultaron el diagnóstico preoperatorio. El diagnóstico era posible cuando el sitio estaba cerca de la superficie de la piel y se podía realizar una biopsia de forma relativamente segura. Sin embargo, las biopsias no se pueden realizar en muchos sitios (por ejemplo, el mediastino, el retroperitoneo y el cuerpo pineal). Incluso cuando se pueden realizar biopsias, los coriocarcinomas no se diagnostican necesariamente con facilidad. En un estudio de Kobayashi et al, solo el 8% de los casos de coriocarcinoma gástrico primario se diagnosticaron correctamente mediante biopsia.15 β-HCG tiene un valor diagnóstico importante porque PCC también puede secretar β-hCG; por lo tanto, la proporción de pacientes con niveles séricos elevados de GCH-β es alta (96,4%).1 Sin embargo, la GCH-Β sérica casi nunca se analiza entre los hombres. Solo se diagnosticaron tres casos preoperatorios entre los pacientes de PUMCH, y todos estos pacientes ingresaron en el hospital con masas en el sitio primario y concentraciones séricas elevadas de β-hCG. Estos tres casos (Tabla 1) murieron dentro de los 13 meses posteriores al diagnóstico. La investigación basada en casos de la literatura reveló que un diagnóstico preoperatorio no prolongó la mediana de supervivencia global (10 vs 18 meses, P=0,063). Por lo tanto, la CCP masculina fue difícil de diagnosticar en el preoperatorio, y un diagnóstico preoperatorio no cambió el pronóstico.
Tratamiento
La investigación basada en los 113 casos (los 13 casos de PUMCH más los 100 casos publicados) reveló un pronóstico precario. La mediana del intervalo de supervivencia fue de 10 meses. De los casos de zancudos, seis lograron supervivencia a largo plazo. La mediana del intervalo de supervivencia fue de 54 meses, mucho mejor que el reportado en la literatura. Los 13 pacientes de PUMCH (100%) recibieron cirugía, mientras que solo 49 de 100 casos en la literatura recibieron cirugía. Los pacientes con PUMCH recibieron más ciclos de quimioterapia que los de la bibliografía. Los análisis univariados y multivariados revelaron que los pacientes de no más de 34 años de edad, la presencia de otros componentes histológicos y la quimioterapia combinada se relacionaron de manera significativa con intervalos de supervivencia más largos.
No existe un tratamiento estándar para los hombres con CCP. Se aplicaron diferentes estrategias de tratamiento en todos los casos de la literatura. Estos pacientes fueron tratados con quimioterapia, radioterapia, cirugía o alguna combinación de los mismos. En un análisis del coriocarcinoma gástrico primario, se encontró que la metástasis hepática sincrónica, los tumores residuales después de la cirugía y la ausencia de quimioterapia predijeron una reducción significativa de la SG.15 de los 13 pacientes con PUMCH, cuatro no tenían metástasis, tres se sometieron a resección radical (logrando así intervalos de supervivencia largos) y uno se sometió a resección parcial y murió poco después. Nueve pacientes tenían metástasis: Dos casos con sitios primarios y metastásicos se resecaron totalmente (uno de los cuales murió 54 meses después del diagnóstico, el otro sobrevivió). En cuanto a los resultados correspondientes del coriocarcinoma pulmonar primario, observamos una ligera tendencia a la resección completa seguida de quimioterapia o exámenes de seguimiento estrecho, lo que proporciona a los pacientes la mejor probabilidad de supervivencia.16 Los resultados de los casos de PUMCH indican que la resección completa del sitio primario y las metástasis desempeñaron un papel importante en el tratamiento de los hombres con CCP. Dado que el diagnóstico preoperatorio no prolonga la mediana de supervivencia general, la cirugía temprana sin diagnóstico sigue siendo beneficiosa para la supervivencia general.
La quimioterapia es un tratamiento necesario para el coriocarcinoma gestacional,17 incluso en hombres.18 Debido a que la mayoría de los pacientes se diagnostican en un estadio avanzado de metástasis tumoral, ciertos autores creen que todos los pacientes deben recibir quimioterapia. Se recomendó quimioterapia adyuvante con dos a cuatro ciclos de bleomicina, etopósido y cisplatino (es decir, protocolo PEB) para pacientes de coriocarcinomas ováricos.4,16 La mayoría de los 13 pacientes de PUMCH recibieron quimioterapia con actinomicina D, etopósido, metotrexato, ciclofosfamida y vincristina (es decir, protocolo EMA/CO); la mediana del número de ciclos fue de siete (rango, 3-27 ciclos).
Las evaluaciones periódicas de seguimiento clínico a largo plazo son importantes. Los niveles séricos de GCH-Β deben utilizarse como marcador para evaluar la eficacia del tratamiento19 y detectar la recaída de la enfermedad. los niveles de GCH-β disminuyeron a rangos normales entre los pacientes con PUMCH que mostraron supervivencia a largo plazo y aumentaron entre los pacientes con PUMCH recidivantes que murieron prematuramente. La recaída podría indicar un pronóstico precario porque ambos pacientes fallecieron incluso después de administrar quimioterapia intensiva.
Este estudio presenta algunas limitaciones. Este es un estudio retrospectivo, y el sesgo podría resultar de la recolección de datos. Además, debido a la rareza de la enfermedad, no hay un análisis estadístico confiable. Se necesitan más estudios.
Conclusión
La CCP es una enfermedad extremadamente rara en hombres. El grupo de edad de mayor incidencia es de 20 a 29 años de edad. El pronóstico de la CCP es precario y no existe una terapia estándar. La mayoría de las opciones de tratamiento son empíricas. La resección completa del sitio primario y las metástasis, incluso sin diagnóstico preoperatorio, combinada con quimioterapia, mejora el pronóstico. Otros factores pronósticos incluyen la edad del paciente <34 años o menos, y la presencia de otros componentes histológicos.
Divulgación
Los autores no reportan conflictos de intereses en este trabajo.
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