OMIM-Eintrag – * 611434 – ZYTOKINABHÄNGIGER HÄMATOPOETISCHER ZELLLINKER; CLNK

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CLNK ist ein Mitglied der SLP76-Adapterfamilie (siehe LCP2, 601603; BLNK, 604515). CLNK spielt eine Rolle bei der Regulation der Immunrezeptorsignalisierung, einschließlich PLC-Gamma (PLCG1; 172420) -vermittelter B-Zell-Antigenrezeptor (BCR) -Signalisierung und FC-Epsilon R1 (siehe FCER1A, 147140) -vermittelter Mastzellendegranulation (Cao et al., 1999; Goitsuka et al., 2000; Goitsuka et al., 2001).

Durch Hefe-2-Hybrid-Screening einer Maus-cDNA-Bibliothek primitiver hämatopoetischer Zellen (EML-16) unter Verwendung der Immunrezeptor-Tyrosin-basierten inhibitorischen Motive (ITIMs) von PECAM1 (173445) als Köder, gefolgt von 5-Prime RACE, Cao et al. (1999) Klonmaus Clnk. Das abgeleitete 435-Aminosäure-Mäuseprotein enthält eine basische Domäne, eine Tyrosin- und prolinreiche Region und eine SH2-Domäne, die 40 bis 53% Aminosäureidentität mit den SH2-Domänen von SLP76 (LCP2) und Blnk (604515) teilt. Der RNase Protection Assay zeigte eine geringe oder nicht nachweisbare Clnk-Expression in den meisten Mausgeweben, einschließlich Knochenmark, Lymphknoten, Milz, Thymus, Niere und hämatopoetischen Zelllinien. In: Cao et al. (1999) stellten höhere Clnk-Spiegel in Zelllinien fest, die von Zytokinen für nachhaltiges Wachstum abhängig sind, einschließlich einer Mastozytomzelllinie P815, IL3 (147740) -abhängigen myeloischen Zelllinien, einer primitiven Leukämiezelllinie und einer IL2 (147680) -abhängigen T-Zell-CTLL-Linie. In: Cao et al. (1999) zeigten, dass die Clnk-Expression in der Maus eine anhaltende Zytokinexposition erforderte, wie z. B. IL3-Stimulation von Knochenmarkmastzellen und IL2-Stimulation isolierter Milz-T-Zellen in der Maus und von NK-Zellen.

Durch EST-Datenbankanalyse unter Verwendung der SH2-Domäne von Chicken Bash (Blnk) als Sonde, Goitsuka et al. (2000) isolierten unabhängig voneinander Maus-Nebel-cDNA und verwendeten PCR, um eine partielle menschliche NEBEL-cDNA aus menschlichen Nabelschnurblut-abgeleiteten Mastzellen (HCMC) mRNA zu klonen. Immunhistochemische Studien haben Maushautnebelprotein ausschließlich in Mastzellen nachgewiesen. Goitsuka et al. (2000) und Goitsuka et al. (2001) gaben an, dass das abgeleitete Maus-Nebelprotein und die partielle humane Nebelsequenz 5 konservierte potentiell phosphorylierte Tyrosinreste enthalten.

Gross (2014) kartierte das CLNK-Gen auf Chromosom 4p16.1 basierend auf einer Ausrichtung der CLNK-Sequenz (GenBank AB110420) mit der genomischen Sequenz (GRCh37).

Cao et al. (1999) zeigten, dass Maus-Clnk bei Immunrezeptorstimulation tyrosinphosphoryliert wurde und dass die Clnk-Expression in Jurkat-T-Zellen die Aktivierung des NFAT-Transkriptionskomplexes (Nuclear Factors of activated T cells) verstärkte (siehe NFATC2, 600490). In: Cao et al. (1999) kam zu dem Schluss, dass Clnk an Immunrezeptor-vermittelten Signalereignissen beteiligt ist.

Unter Verwendung der Koexpression und Immunpräzipitation von MIST/CLNK und verschiedenen Protein-Tyrosinkinasen in einer Rattenmastzelllinie, Goitsuka et al. (2000) zeigten, dass MIST/CLNK primär durch Lyn phosphoryliert wird (165120). Überexpression der mutierten MIST / CLNK unterdrückt FC-epsilon R1-vermittelte Mastzell-Degranulation. Goitsuka et al. (2000) kam zu dem Schluss, dass MIST / CLNK als Adapterprotein stromabwärts der FC-Epsilon R1-assoziierten Signalgebung wirkt.

Goitsuka et al. (2001) zeigten, dass tyr69 und tyr96 bei der Vernetzung mit dem B-Zell-Antigenrezeptor (BCR) tyrosinphosphoryliert werden. Coimmunpräzipitationsstudien zeigten, dass die MIST-N-terminale Region die SH3-Domäne von PLC-Gamma bindet (PLCG1; 172420). Goitsuka et al. (2001) zeigten, dass MIST eine Rolle bei der PLC-Gamma-vermittelten BCR-Signalisierung in BLNK-defizienten Zellen spielt, an denen die MIST-Tyrosinreste tyr96 und tyr69 beteiligt waren. Das Vorhandensein des Linkers zur Aktivierung von T-Zellen, LAT (602354), verringert jedoch den Bedarf an SOWOHL tyr96 als auch tyr69. Goitsuka et al. (2001) kamen zu dem Schluss, dass MIST bei der BCR-Signalisierung mit LAT kooperieren kann und dass diese Signalisierung die N-terminale prolinreiche MIST-Region erfordert, die auch die Lokalisierung von MIST und LAT in der Glykolipid-angereicherten Mikrodomäne (GEM) vermittelte.

Utting et al. (2004) generierte Mäuse ohne Clnk. Sie zeigten, dass Clnk-Null-Mäuse normale T-Zell-, Mastzell- und NK-Zellfunktionen zeigten, und kamen zu dem Schluss, dass Clnk für normale Immunfunktionen nicht essentiell ist.