Einleitung
Das primäre Choriokarzinom (PCC) ist eine seltene Malignität, die sowohl bei Männern als auch bei Frauen auftreten kann. Bei Männern ist die häufigste primäre Stelle der Hoden.1 Wenn der Primärtumor extragonadal ist, kann er im Mediastinum,2 Retroperitoneum, 3 Lunge, 4 Gehirn,5 oder Verdauungstrakt auftreten.6 Da die klinischen Symptome atypisch sind, ist eine frühzeitige Diagnose schwierig. Im Gegensatz zum Schwangerschaftschoriokarzinom sind die Behandlung und Prognose von PCC schlecht, insbesondere bei Männern. Das klinische Verhalten, die Tumormerkmale und die prognostischen Parameter von PCC wurden nicht eindeutig beschrieben. Wir analysierten retrospektiv Fälle von Männern mit PCC, die zwischen 1990 und 2012 am Peking Union Medical College Hospital (PUMCH) behandelt wurden. Darüber hinaus haben wir die relevante Literatur überprüft, um das Verständnis dieser Krankheit zu verbessern.
Materialien und Methoden
Studiendesign
Der Zweck dieser retrospektiven Studie ist es, das Management und die Prognose von PCC bei männlichen Patienten zu analysieren. Alle Fallakten und Bilder wurden überprüft, wobei sich die Follow-up-Bewertungen bis März 2013 erstreckten. Alle lebenden Patienten wurden klinisch befragt. Informationen zum Tod von Patienten wurden aus Volkszählungsdaten gewonnen, und die Literatur wurde gleichzeitig überprüft. Der Tod aufgrund eines Choriokarzinoms war der einzige in dieser Studie berücksichtigte Endpunkt.
Studienpopulation
Einschlusskriterien: Männer mit PCC, die zwischen 1990 und 2012 am PUMCH behandelt wurden. Alle Patienten wurden pathologisch diagnostiziert. Die untersuchten Fälle wurden in PubMed aus der englischsprachigen Literatur von 1990 bis 2012 indiziert. Ausschlusskriterien: Fälle ohne vollständige Beschreibungen der Behandlung und Prognose wurden ausgeschlossen.
Statistische Analyse
Die statistische Analyse wurde mit der Statistiksoftware SPSS 17.0 durchgeführt. Die Basismerkmale werden anhand der Medianwerte beschrieben. Der T–Test oder Mann-Whitney-U-Test wurde für kontinuierliche Variablen verwendet, und der Chi-Quadrat-Test oder die genauen Fisher-Tests wurden für kategoriale Variablen verwendet. Univariate Überlebensanalysen wurden mit der Kaplan-Meier-Methode durchgeführt, und die Bewertung der Unterschiede zwischen den beiden Gruppen wurde mit dem Log-Rank-Test durchgeführt. Die folgenden Variablen wurden in univariaten Analysen als potenzielle prognostische Faktoren in Bezug auf das Gesamtüberleben (OS) bewertet: Alter, Metastasierung, präoperative Diagnose, Vorhandensein einer Chemotherapie, Histologie und Operation. Ergebnisse mit P-Werten <0.05 wurden als signifikant angesehen. Das Cox Proportional Hazards Modell wurde verwendet, um die Hazard Ratios und 95% Konfidenzintervalle (CIs) in den univariaten Analysen zu berechnen. Die oben genannten Variablen wurden als potenzielle prognostische Faktoren angesehen, wenn P < 0,1.
Ergebnisse
Allgemeine Bedingungen
Insgesamt 3.633 Fälle von Gestationsneoplasie und 46 Fälle von PCC bei PUMCH wurden zwischen 1990 und 2012 bei einem Verhältnis von 79: 1 gemeldet. Von den Patienten mit PCC waren 13 männlich und 33 weiblich (Verhältnis = 1: 12,5). Insgesamt wurden im gleichen Zeitraum 418 männliche Patienten mit anderen Keimzelltumoren im Verhältnis 1:33 identifiziert. Die klinisch-pathologischen Daten und Follow-up-Informationen der 13 Patienten bei PUMCH sind in Tabelle 1 dargestellt. Das Durchschnittsalter dieser Patienten betrug 31,0 Jahre (Bereich 52 Tage-55 Jahre).
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Tabelle 1 Die klinisch-pathologischen Merkmale von Patienten bei PUMCH |
Darüber hinaus wurden zuvor insgesamt 100 Männer mit PCC mit vollständigen OS-Daten in 82 Artikeln dokumentiert, die zwischen 1990 und 2012 veröffentlicht wurden. Diese 100 Fälle wurden mit den 13 am PUMCH behandelten Fällen kombiniert und in die Analyse einbezogen (Tabelle 2). Das Durchschnittsalter aller Männer mit Choriokarzinom betrug 34 Jahre (Bereich, Neugeborenes bis 80 Jahre alt). Die häufigste Altersgruppe war 20-29 Jahre alt, gefolgt von 30-39 Jahren.
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Tabelle 2 Eine Zusammenfassung der in der Literatur berichteten PCC-Fälle |
Läsionsstellen
Bei den Männern bei PUMCH wurden sieben primäre Stellen identifiziert, darunter Hoden (vier Fälle), Mediastinum (drei Fälle), Zirbeldrüsenkörper (zwei Fälle), Lunge (ein Fall), Retroperitoneum (ein Fall), Jejunum (ein Fall) und Magen (ein Fall). Die Lunge war die häufigste metastatische Stelle in 53.8% (7/13) der Probe, gefolgt von Leber, Gehirn, Retroperitoneum und Knochen. Darüber hinaus war der Hoden mit 36,2% (41/113) die häufigste primäre Stelle für alle 113 Fälle, gefolgt von Mediastinum (14 Fälle) und Magen (13 Fälle).
Histologie
Acht Fälle bei PUMCH waren reines Choriokarzinom, und die anderen waren gemischte Keimzelltumoren (einschließlich reifes Teratom, unreifes Teratom und embryonales Karzinom) und PCC. Einschließlich der Literaturfälle war das reine Choriokarzinom (89/113) der häufigste pathologische Typ.
Behandlung
Alle Patienten wurden operiert. Die primären Stellen von zehn Patienten wurden vollständig reseziert. Von diesen zehn Patienten zeigten drei keine Metastasen; Sieben Patienten hatten Metastasen, und nur zwei dieser Patienten hatten ihre metastatischen Läsionen herausgeschnitten. Bei einem Patienten wurde seine primäre Stelle teilweise reseziert, und bei zwei weiteren Patienten wurden nur die metastatischen Läsionen herausgeschnitten. Zwölf Patienten wurden mit kombinierter Chemotherapie behandelt (Tabelle 1). Die mittlere Anzahl der Zyklen betrug sieben (Bereich 3-27 Zyklen). Die wichtigsten zur Behandlung verwendeten Medikamente waren Actinomycin, Etoposid, Methotrexat, Cyclophosphamid, Cisplatin und Bleomycin. Ein Patient mit einem Fall von primärem Hodenchoriokarzinom mit einer reifen Teratomkomponente erhielt nach der Operation keine Chemotherapie, da sein β-hCG unmittelbar nach der Operation auf ein normales Niveau abfiel. Drei Patienten erhielten eine Strahlentherapie (Fälle 8-10; siehe Tabelle 1).
Follow-up, Gesamtüberleben und prognostische Faktoren
Für PUMCH-Fälle (Tabelle 1) betrug das mediane Überlebensintervall 54 Monate (Abbildung 1). Die 1- und 3-Jahres-Überlebensrate betrug 53.8% bzw. 43,1%. Nur drei Patienten hatten präoperative Diagnosen. Es wurden drei Arten von klinischen Ergebnissen beobachtet. 1) Vollständige Remission: Sechs Patienten überlebten ohne Rezidiv (Nachbeobachtungszeit: 21-138 Monate). Drei Patienten (50%) hatten bei der Erstdiagnose Metastasen. 2) Progressive Krankheit: Fünf Patienten starben innerhalb von 13 Monaten an progressiver Krankheit. Vier Patienten (80%) hatten bei der Erstdiagnose Metastasen. Alle Patienten wurden mit einer intensiven Chemotherapie behandelt, und drei wurden präoperativ über den Nachweis von erhöhtem Serum-β-hCG diagnostiziert. 3) Rückfall (zwei Patienten): ein 45-jähriger Mann erlitt einen Schlaganfall und eine Notfall-Kraniotomie wurde durchgeführt. Der histologische Befund war ein metastasiertes Choriokarzinom. Eine postoperative Lungenbiopsie bestätigte das Vorhandensein eines primären Lungenchoriokarzinoms. Nach fünf Zyklen EMA / CO-Chemotherapie sanken seine β-hCG-Spiegel auf den Normalwert. Drei Monate später stiegen seine β-hCG-Spiegel an, was auf ein Wiederauftreten des Tumors hindeutet. Nach vier weiteren Chemotherapiezyklen starb der Patient an fortschreitender Krankheit. Bei einem weiteren 49-jährigen Mann wurde nach der Exzision einer retroperitonealen Masse ein retroperitoneales Choriokarzinom diagnostiziert. Sein β-hCG-Spiegel sank nach 13 Chemotherapiezyklen auf den Normalwert. Sein β-hCG-Spiegel stieg jedoch 18 Monate später an. Weitere zehn Zyklen der Chemotherapie verabreicht wurden, aber der Patient starb 54 Monate nach dem Ausbruch der Krankheit.
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Abbildung 1 OS-Kurven: (A) 13 PUMCH-Fälle; (B) alle 113 Fälle. |
In den Literaturfällen betrug das mediane Überlebensintervall 10 Monate (Bereich 6,4–13,6 Monate). Die OS-Kurven sind in Abbildung 1 dargestellt. Univariate und multivariate Analysen ergaben, dass Patienten unter 34 Jahren (48 Monate versus 10 Monate; Odds Ratio (95% CI) = 0,47 (0,27–0,81); P = 0,029), das Vorhandensein anderer histologischer Komponenten (54 Monate versus 11 Monate; ODER (95% CI) = 0,54 (0,32–0,92); P = 0,011) und Kombinationschemotherapie (14 Monate versus 2,5 Monate; ODER 95%–KI) =0,18 (0,06-0,53); P=0,002) waren signifikant mit einem längeren OS assoziiert (Tabelle 3).
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Tabelle 3 Univariate und multivariate Analysen für die OS-Perioden (in Monaten) in Bezug auf Männer mit PCC |
Diskussion
PCC, auch als nichtgestationales Choriokarzinom bekannt, kann sowohl bei Männern als auch bei Frauen auftreten. Davidsohn7 beschrieb 1905 den ersten Fall eines primären Magenchoriokarzinoms. Die meisten Artikel zu diesem Tumor waren aufgrund seiner Seltenheit Fallberichte oder kleine Serien. Der Mechanismus von PCC wurde lange diskutiert, und es wurden keine Schlussfolgerungen gezogen. Es gibt drei Hypothesen: 1) Diese Tumoren könnten aus zurückgehaltenen Urkeimzellen entstehen, die während der Embryogenese abnormal wandern.8 Diese Theorie könnte das Auftreten von Karzinomen in Mittellinienstrukturen wie Mediastinum, Retroperitoneum und Zirbeldrüse erklären; Andere Choriokarzinomstellen wie Lunge, Leber oder Magen können jedoch nicht erklärt werden. 2) Der Tumor könnte eine testikuläre Choriokarzinom-Metastase sein, die sich spontan zurückbildet.9 3) Der Tumor kann ein Krebs sein, der sich ursprünglich als nichttrophoblastisches Neoplasma entwickelt und sich in ein Choriokarzinom verwandelt.10 Die letzteren Theorien scheinen im Hinblick auf die Erklärung des Auftretens von Magen- und Lungenchoriokarzinomen machbarer zu sein.
Inzidenz der Erkrankung
Die Daten zur Inzidenz von Choriokarzinomen in der Schwangerschaft sind begrenzt. Das Choriokarzinom betrifft etwa eine von 40.000 Schwangerschaften in Europa und Nordamerika, während die Choriokarzinomraten in Südostasien und Japan höher sind (9,2 bzw. 3,3 pro 40.000 Schwangerschaften).11 PCC ist bei Männern viel seltener. Nach den in unserem Krankenhaus gesammelten Daten betrug das Inzidenzverhältnis von PCC zu Schwangerschaftschoriokarzinom 1:79. Das Verhältnis zwischen Männern und Frauen betrug 13:33 bei Patienten mit PCC. Die Literatur ergab, dass PCC eine seltene Krankheit ist, die an verschiedenen Stellen auftritt. Weniger als 8% der Hodenkeimzelltumoren enthalten eine Choriokarzinomkomponente, und reines Choriokarzinom macht nur 0,3% aller primären Hodenkeimzelltumoren aus.12 Nach unseren Daten machten Männer mit PCC nach Integration der verschiedenen Typen 3% aller Keimzelltumoren aus.
PCC kann an verschiedenen Stellen auftreten; Der Hoden war jedoch mit 36,2% (41/113) die häufigste primäre Stelle, gefolgt von Mediastinum (14/113), Magen (13/113), Leber (12/113), Lunge (11/113), Gehirn (8/113), Dünndarm (6/113) und anderen Stellen (8/113). Diese Krankheit kann in verschiedenen Altersstufen auftreten, von Neugeborenen bis zu 80 Jahren; Das in der Literatur gefundene Durchschnittsalter betrug 34 Jahre, verglichen mit 31 Jahren in unseren Fällen. Das Höchstalter des Auftretens lag zwischen 20 und 29 Jahren, gefolgt von 30 bis 39 Jahren. Patienten in der früheren Altersgruppe mit verdächtigen Symptomen sollten auf Serum-β-hCG überprüft werden, um PCC auszuschließen, da die Krankheit schnell fortschreitet und bei nicht diagnostizierter Metastasierung zu frühen Metastasen und zum Tod führen kann.13 Die Spitzenaltersgruppe in unseren Ergebnissen ähnelte den Ergebnissen von Yokoi1 und Wang.1,14
Diagnose
PCC kann an verschiedenen Stellen in einem breiten Altersbereich auftreten. Das Fehlen spezifischer klinischer Symptome und die häufige Metastasierungshäufigkeit (70/99) erschwerten die präoperative Diagnose. Die Diagnose war möglich, wenn sich die Stelle in der Nähe der Hautoberfläche befand und eine Biopsie relativ sicher durchgeführt werden konnte. Biopsien können jedoch nicht an vielen Stellen durchgeführt werden (z. B. Mediastinum, Retroperitoneum und Zirbeldrüsenkörper). Selbst wenn Biopsien durchgeführt werden können, werden Choriokarzinome nicht unbedingt leicht diagnostiziert. In einer Studie von Kobayashi et al. wurden nur 8% der Fälle von primärem Magenchoriokarzinom durch Biopsie korrekt diagnostiziert.15 β-HCG hat einen wichtigen diagnostischen Wert, da PCC auch β-hCG absondern kann; somit ist der Anteil der Patienten mit erhöhten β-hCG-Serumspiegeln hoch (96,4%).1 Bei Männern wird Serum-β-hCG jedoch fast nie getestet. Nur drei Fälle wurden präoperativ bei PUMCH diagnostiziert, und diese Patienten wurden alle mit Massen an der primären Stelle und erhöhten β-hCG-Serumspiegeln ins Krankenhaus eingeliefert. Diese drei Fälle (Tabelle 1) starben alle innerhalb von 13 Monaten nach der Diagnose. Die Untersuchung anhand von Fällen in der Literatur ergab, dass eine präoperative Diagnose das mediane Gesamtüberleben nicht verlängerte (10 Monate vs. 18 Monate, P = 0, 063). Daher war die präoperative Diagnose einer männlichen PCC schwierig, und eine präoperative Diagnose änderte die Prognose nicht.
Behandlung
Die Untersuchung aller 113 Fälle (die 13 PUMCH-Fälle plus die 100 Literaturfälle) ergab eine schlechte Prognose. Das mediane Überlebensintervall betrug 10 Monate. Von den PUMCH-Fällen erreichten sechs das Langzeitüberleben. Das mediane Überlebensintervall betrug 54 Monate, was viel besser war als in der Literatur berichtet. Alle 13 PUMCH-Patienten (100%) wurden operiert, während nur 49 von 100 Fällen in der Literatur operiert wurden. Die PUMCH-Patienten erhielten mehr Chemotherapiezyklen als in der Literatur angegeben. Univariate und multivariate Analysen ergaben, dass Patienten, die nicht älter als 34 Jahre waren, das Vorhandensein anderer histologischer Komponenten und eine Kombinationschemotherapie signifikant mit längeren Überlebensintervallen assoziiert waren.
Es gibt kein Standardmanagement für Männer mit PCC. In den Literaturfällen wurden unterschiedliche Behandlungsstrategien angewendet. Diese Patienten wurden mit Chemotherapie, Strahlentherapie, Operation oder einer Kombination davon behandelt. Eine Analyse des primären Magenchoriokarzinoms ergab, dass synchrone Lebermetastasen, Resttumoren nach der Operation und das Fehlen einer Chemotherapie ein signifikant reduziertes OS vorhersagten.15 der 13 PUMCH-Patienten, vier hatten keine Metastasen, drei wurden einer radikalen Resektion unterzogen (wodurch lange Überlebensintervalle erreicht wurden), und einer wurde einer Teilresektion unterzogen und starb bald darauf. Neun Patienten hatten Metastasen: Zwei Fälle mit primären und metastasierten Stellen wurden vollständig reseziert (einer von ihnen starb 54 Monate nach der Diagnose, der andere überlebte). In Bezug auf die entsprechenden Ergebnisse des primären Lungenchoriokarzinoms beobachteten wir eine leichte Tendenz zur vollständigen Resektion, gefolgt von Chemotherapie oder engen Nachuntersuchungen, wodurch Patienten mit der besten Überlebenswahrscheinlichkeit versorgt wurden.16 Die Ergebnisse der PUMCH-Fälle legen nahe, dass die vollständige Resektion der primären Stelle und der Metastasen eine wichtige Rolle bei der Behandlung von Männern mit PCC spielte. Da die präoperative Diagnose das mediane Gesamtüberleben nicht verlängert, ist eine frühe Operation ohne Diagnose immer noch vorteilhaft für das Gesamtüberleben.
Chemotherapie ist eine notwendige Behandlung des Schwangerschaftschoriokarzinoms,17 sogar bei Männern.18 Da die meisten Patienten in einem fortgeschrittenen Stadium der Tumormetastasierung diagnostiziert werden, glauben bestimmte Autoren, dass alle Patienten eine Chemotherapie erhalten sollten. Eine adjuvante Chemotherapie mit zwei bis vier Zyklen Bleomycin, Etoposid und Cisplatin (dh PEB-Protokoll) wurde für Patienten mit Ovarialchoriokarzinomen empfohlen.4,16 Die meisten der 13 PUMCH-Patienten erhielten eine Chemotherapie mit Actinomycin D, Etoposid, Methotrexat, Cyclophosphamid und Vincristin (dh EMA / CO-Protokoll); die mittlere Anzahl der Zyklen betrug sieben (Bereich 3-27 Zyklen).
Regelmäßige langfristige klinische Follow-up-Bewertungen sind wichtig. Die β-hCG-Serumspiegel sollten als Marker zur Beurteilung der Behandlungswirksamkeit19 und zum Nachweis eines Krankheitsrückfalls verwendet werden. die β-hCG-Spiegel sanken bei den PUMCH-Patienten, die ein Langzeitüberleben zeigten, auf normale Bereiche und stiegen bei rezidivierten PUMCH-Patienten, die früh starben, an. Ein Rückfall kann eine schlechte Prognose bedeuten, da beide rezidivierten Patienten auch nach intensiver Chemotherapie starben.
Diese Studie weist einige Einschränkungen auf. Dies ist eine retrospektive Studie, und Verzerrungen können sich aus der Datenerfassung ergeben. Darüber hinaus gibt es wegen der Seltenheit der Krankheit keine zuverlässige statistische Analyse. Weitere Studien sind notwendig.
Fazit
PCC ist eine extrem seltene Erkrankung bei Männern. Die Altersgruppe des Spitzenvorkommens ist 20 bis 29 Jahre alt. Die Prognose von PCC ist schlecht und es gibt keine Standardtherapie. Die meisten Behandlungsmöglichkeiten sind empirisch. Die vollständige Resektion der primären Stelle und der Metastasen, auch ohne präoperative Diagnose, kombiniert mit Chemotherapie, verbessert die Prognose. Andere prognostische Faktoren sind ein Patientenalter < 34 Jahre oder weniger und das Vorhandensein anderer histologischer Komponenten.
Offenlegung
Die Autoren melden keine Interessenkonflikte in dieser Arbeit.
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