2.3 Physiologie
Das exokrine Pankreas synthetisiert und sezerniert Verdauungsenzyme, um den Abbau von aufgenommenen Proteinen, Kohlenhydraten und Lipiden zu unterstützen. Diese Enzyme umfassen proteolytische Enzyme wie Trypsinogen, Chymotrypsinogen, Procarboxypeptidasen A und B und Proelastase; lipolytische Enzyme wie Triacylglycerinhydrolase, Cholesterinesterhydrolase, Phospholipase A2, Co-Lipase und Pankreaslipase; und das stärkespaltende Enzym Amylase. Diese Proenzyme werden in sekretorischen Granula als Zymogene gespeichert. Nach der Freisetzung aus der Azinuszelle bleiben die verschiedenen Zymogene inaktiv, bis die proteolytische Spaltung, initiiert durch die Enterokinase (Enteropeptidase), die vom Dünndarmkryptaepithel abgesondert wird, einen Kaskadenprozess auslöst, bei dem Segmente jedes Proenzyms an bestimmten Stellen gespalten werden, um ein katalytisch aktives Enzym zu erzeugen.
Der Sekretionsprozess beinhaltet die Hormone Cholecystokinin (CCK) für die Sekretion von Azinuszellen und Sekretin für die Sekretion von Ganzzellen (eine gewisse regulatorische Neuromodulation ist ebenfalls beteiligt). Die aktivste Form von CCK, ein Peptid mit acht Aminosäuren, das von einem viel größeren Vorläuferpeptid gespalten wird, wird von kolbenförmigen CCK-Zellen freigesetzt, die mit sekretorischen Granula beladen sind und im Darmepithel verstreut sind, insbesondere im Zwölffingerdarm und im proximalen Jejunum. Wenn Verdauungsinhalt aus dem Magen in den Dünndarm gelangt, sezernieren CCK-Zellen basolateral auf endokrine Weise über Ca2 + -vermittelte Anregungssekretionskopplung, wonach das CCK schließlich in den Blutkreislauf diffundiert, um schließlich an CCK-A-Rezeptoren auf den basolateralen Oberflächen von Pankreas-Azinuszellen zu binden. Diese Bindung löst eine klassische Ca2 + -vermittelte Anregungs-Sekretion-Kopplung und eine apikale Exozytose von Zymogengranulat in das Azinuslumen aus.
Da die apikale Membran nur 5-10% der Gesamtoberfläche der Pankreas–Azinuszelle ausmacht und die Freisetzung von Zymogen ziemlich schnell ist – so schnell wie 1-2 Minuten nach der Stimulation – besteht ein großes Potenzial für eine Art „Stau“ während des Sekretionsprozesses, da es praktisch unmöglich ist, dass alle Zymogengranulate mit der apikalen Oberfläche der Azinuszelle verschmelzen. Die schnelle Sekretion wird begleitet von einer Fusion von Granula, die tiefer im Azinuszellzytoplasma liegen, mit Granula, die bereits mit der apikalen Membran verschmolzen sind (sequentielle Exozytose), was einen geordneten und reibungslosen Fluss von Zymogen in das Azinuslumen ermöglicht. Der eigentliche Fusions- und Sekretionsprozess wird durch die Fusion von VAMP8-Protein auf der äußeren Oberfläche des Zymogen-Granulats vermittelt, das SNAP23 auf der apikalen Membran bindet. Die Bindung von Syntaxin (SYN-4) vervollständigt den Prozess und ermöglicht die Porenbildung und Freisetzung von Inhalten.
Der Mechanismus, durch den der Eintritt von Nahrung die CCK-Zellen stimuliert, ist noch unklar und kann zwischen den Arten etwas variieren. Bei einigen Arten wurde ein im Pankreassaft vorhandenes Monitorpeptid identifiziert. Dieses Protein bindet an einen Rezeptor auf der CCK-Zelle und löst die Freisetzung von CCK in die interstitielle Flüssigkeit aus. Dieses Monitorpeptid wird durch Trypsin aktiv abgebaut; Selbst in Abwesenheit von Ingesta sind im Zwölffingerdarm kontinuierlich geringe Mengen an aktivem Trypsin vorhanden, um das Monitorpeptid zu inaktivieren. Mit einem Bolus von Nahrung, der aus dem Magen kommt, wird dieses restliche Trypsin ausreichend verdünnt, so dass das Monitor-Peptid die Sekretion von Azinuszellen auslösen kann, bevor Trypsinogen im Pankreassaft aktiviert werden kann, um mehr Trypsin zu bilden. Sobald genügend Trypsin im Pankreassaft aktiviert wurde, um sowohl Proteine im Ingesta als auch im Peptid zu verdauen, hört die CCK-Freisetzung auf. Die Hemmung von Trypsin bei solchen Spezies (z. B. der Ratte) durch rohes Sojamehl führt beispielsweise zu einer anhaltenden CCK-Produktion und einer eventuellen Pankreashyperplasie.
Bei anderen Spezies, insbesondere beim Menschen, ist ein weiterer Faktor im Pankreassaft vorhanden, der ein vorherrschendes freisetzendes Protein zu sein scheint. Dies ist der CCK-Releasing-Faktor (LCRF), der ebenfalls durch Trypsin aktiviert wird. Die vagale Stimulation spielt auch eine Rolle bei der Pankreassekretion und kann für die anfängliche kleine Sekretionswelle verantwortlich sein, die der größeren „Spülung“ des Pankreassaftes in experimentellen Modellen vorausgeht. Vagusnervenenden setzen CCK frei, wenn sie stimuliert werden. CCK hat andere Rollen im Körper und wird aktiv von autonomen Neuronen im Verdauungstrakt ausgeschieden, was die Motilität beeinflusst. Eine Hauptfunktion von CCK besteht darin, die Gallensekretion in das Zwölffingerdarmlumen zur Emulgierung von Lipiden zu stimulieren, um den Abbau durch die verschiedenen Lipaseenzyme im Pankreassaft zu erleichtern. CCK wird auch von Neuronen im Gehirn ausgeschieden und spielt eine Rolle im Sättigungsprozess; Es beeinflusst auch die Freisetzung von Insulin und Glucagon aus Pankreasinselzellen.
Die Sekretion durch Pankreaszellen beinhaltet einen anderen Prozess und ein anderes 27-Aminosäure-Peptidhormon, Sekretin, das für eine ordnungsgemäße Pankreasfunktion unerlässlich ist. Der niedrige pH-Wert von Speisebrei, der aus dem Magen in den proximalen Zwölffingerdarm gelangt, sowie Proteinabbauprodukte im Speisebrei regen S-Zellen an, die zwischen Krypta-Epithelzellen im Zwölffingerdarm und im proximalen Jejunum verstreut sind, Sekretin basolateral in den interstitiellen Raum freizusetzen, ähnlich wie CCK-Zellen. Sekretin diffundiert in den Blutstrom, wo es schließlich an die basolateralen Membranen von Kanal- und Kanalzellen in der Bauchspeicheldrüse bindet, um die Sekretion eines bicarbonatreichen wässrigen Sekrets auszulösen, das hohe Konzentrationen an Kalzium, Magnesium und Phosphat enthält.
Chlorid, das in geringen Mengen zusammen mit Natrium in Azinussekreten freigesetzt wird, wird absorbiert, um die Elektrolytzusammensetzung des in den Zwölffingerdarm freigesetzten Pankreassaftes auszugleichen. Sekretin wirkt sich in ähnlicher Weise auf die submukösen Drüsen im Zwölffingerdarm und im Gallenepithel aus und löst sie aus, um auch bikarbonatreiche wässrige Flüssigkeit freizusetzen. Der alkalische pH-Wert der duktalen Sekrete (im Allgemeinen 8-9) dient dazu, den Säuregehalt des in den Zwölffingerdarm eintretenden Speisebreis zu neutralisieren und den geeigneten nahezu neutralen pH-Wert und das geeignete Ionengleichgewicht für die maximale Aktivität von Chymotrypsin, Lipase und Amylase zu erzeugen. Sekretin hemmt auch die Freisetzung von Gastrin und Salzsäure aus dem Magen, löst jedoch die Pepsinsekretion durch Magenschleimhautzellen aus. Wenn der pH-Wert des Speisebreis im Darmlumen ansteigt, verblasst der Hauptreiz für die Sekretinfreisetzung und die Sekretinfreisetzung hört auf.
Die autonome Regulation der pankreatischen Zymogensekretion ist unklar und artabhängig. Das parasympathische System, insbesondere der Zöliakieast des Vagus, vermittelt eine aktive Zymogensekretion, insbesondere in der Initiations- und Beendigungsphase der Sekretion. Das sympathische System spielt eine überwiegend antisekretorische Rolle, vermutlich durch Regulierung des Blutflusses zum Parenchym. Die vagal vermittelte Stimulation der Azinuszellsekretion über Azinusmuskarinrezeptoren spielt bei Ratten und Menschen eine viel größere Rolle bei der Sekretion als beim Hund, bei dem CCK bei weitem der Hauptregulator ist. Es sollte beachtet werden, dass die vagale Stimulation auch die Sekretion von bicarbonatreichem wässrigem Sekret aus Kanal- und Kanalzellen auslösen kann, jedoch mit einer niedrigeren und weniger voluminösen Rate. Daher scheint die neuronale Stimulation eine „Feinabstimmung“ zu haben Rolle in Bezug auf die Basalsekretion.
Pankreasenzyme sind essentiell für den Abbau von Proteinen, Lipiden und Kohlenhydraten in aufgenommenen Lebensmitteln. Obwohl viele der Enzyme möglicherweise nicht für den endgültigen Abbau von Proteinen und Kohlenhydraten in ihre jeweiligen Aminosäure- und Zuckermonomere verantwortlich sind, erfüllen sie die wesentliche Funktion, die Substrate für die Dünndarmenzyme bereitzustellen, die die resorbierbaren Komponenten bilden. Trypsin ist das „Masterenzym“, das für die Aktivierung anderer Pankreasenzyme verantwortlich ist, mit Ausnahme der Amylase, die in ihrer aktiven Form freigesetzt wird. Trypsinogen im Pankreassaft wird zunächst durch Enterokinase zu Trypsin aktiviert, wonach es Chymotrypsinogen zu Chymotrypsin, Procarboxypeptidasen zu Carboxypeptidasen, Proelastase zu Elastase und die verschiedenen Prolipaseenzyme zu aktiven Lipasen aktiviert. Trypsin kann auch Trypsinogen aktivieren, um seine Gesamteffekte zu verstärken. Unter physiologischen Bedingungen findet diese Aktivierung im Zwölffingerdarmlumen statt, weit weg vom Pankreasgangssystem und den Azini.