2.3 fysiologie
de exocriene pancreas synthetiseert en scheidt spijsverteringsenzymen af om te helpen bij de afbraak van ingenomen eiwitten, koolhydraten en lipiden. Deze enzymen omvatten proteolytische enzymen zoals trypsinogeen, chymotrypsinogeen, procarboxypeptidases A en B, en proelastase; lipolytische enzymen zoals triacyl glycerolhydrolase, cholesterolester hydrolase, fosfolipase A2, co-lipase, en pancreaslipase; en het zetmeel-splijtende enzym, amylase. Deze proenzymes worden opgeslagen in secretoire korrels als zymogens. Na afgifte uit de acinaire cel blijven de verschillende zymogenen inactief totdat proteolytische splitsing, geïnitieerd door de enterokinase (enteropeptidase) afgescheiden door klein intestinaal crypt-epitheel, een trapsgewijze proces teweegbrengt waarbij segmenten van elk pro-enzym op specifieke plaatsen worden gesplitst om een katalytisch actief enzym te produceren.
het secretieproces omvat de hormonen cholecystokinine (CCK) voor acinaire celsecretie en secretine voor kanaalcelsecretie (ook enige regulerende neuromodulatie is betrokken). De meest actieve vorm van CCK, een acht-aminozuurpeptide die uit een veel grotere precursorpeptide wordt gespleten, wordt vrijgegeven door kolf-vormige CCK-cellen, beladen met secretoire korrels en verspreid over intestinale epitheel, met name in twaalfvingerige darm en proximale jejunum. Wanneer de spijsverteringsinhoud van de maag de dunne darm binnendringt, scheiden CCK-cellen basolateraal op endocriene manier af via Ca2+-gemedieerde excitatiesecretiekoppeling, waarna CCK uiteindelijk in de bloedbaan verspreidt om uiteindelijk aan CCK-A-receptoren op de basolaterale oppervlakken van pancreasacinaire cellen te binden. Deze band triggers klassieke Ca2 + – bemiddelde excitatie-secretie koppeling en apical exocytose van zymogen korrels in het acinar lumen.
aangezien het apicale membraan slechts 5-10% van de totale oppervlakte van de acinaire pancreascel bedraagt en zymogen vrij snel vrijkomt –zo snel als 1-2 minuten na stimulatie – bestaat er een grote kans op een soort “file” tijdens het secretieproces, aangezien het vrijwel onmogelijk is dat alle zymogen-granulaten fuseren met het apicale oppervlak van de acinaire cel. De snelle secretie gaat vergezeld van fusie van korrels dieper in het acinaire celcytoplasma met korrels die reeds met het apicale membraan (sequentiële exocytose) zijn gesmolten, die voor een ordelijke en vlotte stroom van zymogen in het acinaire lumen toestaan. Het daadwerkelijke fusie – en secretieproces wordt bemiddeld door de fusie van VAMP8-proteã NE op de buitenoppervlakte van de zymogen-korrelband SNAP23 op het apicale membraan. De binding van syntaxine (SYN-4) voltooit het proces en staat porievorming en vrijgave van inhoud toe.
het mechanisme waardoor het binnendringen van voedsel de CCK-cellen stimuleert is nog onduidelijk en kan van soort tot soort enigszins verschillen. In sommige species is een monitorpeptide, huidig in pancreassap, geà dentificeerd. Deze proteã ne bindt aan een receptor op de CCK-cel en triggers versie van CCK in interstitiële vloeistof. Dit monitorpeptide wordt actief gedegradeerd door trypsine; zelfs bij afwezigheid van ingesta, zijn lage niveaus van actieve trypsine voortdurend aanwezig in de twaalfvingerige darm om het monitorpeptide te inactiveren. Met een bolus van voedsel die uit de maag komt, wordt dit overblijvende trypsine voldoende verdund, toestaand het monitorpeptide om acinar celsecretie te activeren alvorens trypsinogeen in pancreassap kan worden geactiveerd om meer trypsine te vormen. Zodra voldoende trypsine in pancreassap is geactiveerd om beide proteã nen in ingesta en monitorpeptide te verteren, stopt de CCK-versie. Remming van trypsine bij dergelijke soorten (bijv. de rat) door bijvoorbeeld ruw sojameel leidt tot aanhoudende CCK-productie en eventuele pancreashyperplasie.
bij andere soorten, met name bij de mens, is er een andere factor aanwezig in pancreassap die een overheersend vrijgevend eiwit lijkt te zijn. Dit is CCK releasing factor (LCRF), die ook door trypsine wordt geactiveerd. De vagale stimulatie speelt ook een rol in alvleesklierafscheiding, en kan voor de aanvankelijke kleine golf van afscheiding verantwoordelijk zijn die de grotere “vloed” van alvleesklierensap in experimentele modellen voorafgaat. Vagale zenuwuiteinden geven CCK vrij wanneer ze worden gestimuleerd. CCK heeft andere rollen in het lichaam en wordt actief afgescheiden door autonome neuronen in het spijsverteringskanaal, die motiliteit beïnvloeden. Een belangrijke functie van CCK is de galafscheiding in het lumen van de twaalfvingerige darm te stimuleren voor emulgering van lipiden voor gemakkelijkere afbraak door de verschillende lipaseenzymen in pancreasensap. CCK wordt ook afgescheiden door neuronen in de hersenen, en heeft een rol in het proces van verzadiging; het beà nvloedt ook de versie van zowel insuline als glucagon van de cellen van het eilandje van de alvleesklier.
secretie door kanaalcellen impliceert een ander proces en een ander 27-aminozuurpeptide hormoon, secretine, dat essentieel is voor een goede pancreasfunctie. De lage pH van chyme die het proximale duodenum vanuit de maag binnendringt, evenals eiwitafbraakproducten in het chyme, stimuleren s-cellen verspreid onder crypt epitheliale cellen in duodenum en proximale jejunum om secretine basolateraal vrij te geven in de interstitiële ruimte, op dezelfde manier als CCK-cellen. Secretin verspreidt in de bloedstroom, waar het uiteindelijk bindt aan de basolaterale membranen van ductulaire en ductcellen in de alvleesklier om secretie van een bicarbonaat-rijke waterige secretie teweeg te brengen die hoge concentraties van calcium, magnesium, en fosfaat bevat.
Chloride, dat in kleine hoeveelheden samen met natrium in acinaire secreties vrijkomt, wordt geabsorbeerd om de elektrolytensamenstelling van het pancreassap in de twaalfvingerige darm in evenwicht te brengen. Secretin beïnvloedt ook submucosal klieren in de twaalfvingerige darm en galepitheel, triggering hen om bicarbonaat-rijke waterige vloeistof ook vrij te geven. De alkalische pH van ductale afscheidingen (over het algemeen 8-9), dient om de zuurgraad van de chyme die de twaalfvingerige darm binnendringt te neutraliseren en de juiste bijna-neutrale pH en de juiste Ionische balans voor maximale activiteit van chymotrypsine, lipase en amylase te produceren. Secretin remt ook gastrin en zoutzuur versie van de maag, maar triggers pepsine secretie door maag chief cellen. Aangezien de pH van chyme in het intestinale lumen stijgt, verdwijnt de belangrijkste stimulans voor secretinversie en secretinversie ophoudt.
autonome regulatie van de zymogen-secretie in de pancreas is onduidelijk en soortafhankelijk. Het parasympathische systeem, in het bijzonder de coeliakentak van de vagus, bemiddelt actieve zymogen secretie, in het bijzonder in de initiatie-en terminatiefase van secretie. Het sympathische systeem heeft een voornamelijk antisecretorische rol, vermoedelijk door de bloedstroom naar het parenchym te reguleren. Vagaal gemedieerde stimulatie van acinaire celsecretie via acinaire muscarinereceptoren heeft een veel grotere rol in secretie bij ratten en mensen in vergelijking met de hond, waarbij CCK veruit de belangrijkste regulator is. Opgemerkt moet worden dat vagale stimulatie ook secretie van bicarbonaat-rijke waterige secretie uit ductulaire en ductcellen kan veroorzaken, maar met een lager en minder volumineus tarief. Daarom, neurale stimulatie lijkt te hebben een “fine-tuning” rol met betrekking tot basale secretie.
pancreasenzymen zijn essentieel voor de afbraak van eiwitten, lipiden en koolhydraten in ingenomen voedingsmiddelen. Hoewel veel van de enzymen niet verantwoordelijk zijn voor de uiteindelijke afbraak van eiwitten en koolhydraten in hun respectievelijke aminozuur-en suikermonomeren, dienen ze de essentiële functie van het verstrekken van de substraten voor de dunne darmenzymen die de absorbeerbare componenten vormen. Trypsine is het” meester-enzym ” dat verantwoordelijk is voor de activering van andere pancreasenzymen, met uitzondering van amylase, dat in zijn actieve vorm wordt vrijgegeven. Trypsinogeen in pancreassap wordt aanvankelijk geactiveerd door enterokinase aan trypsine, waarna het chymotrypsinogeen aan chymotrypsine, procarboxypeptidases aan carboxypeptidases, proelastase aan elastase, en de diverse prolipaseenzymen aan actieve lipasen activeert. Trypsine kan ook trypsinogeen activeren om de algehele effecten ervan te versterken. Onder fysiologische omstandigheden, vindt deze activering plaats in het duodenal lumen, ver weg van het pancreaskanaal systeem en acini.