de celcyclus is de reeks gebeurtenissen die het leven van de cel reguleren. Deze verordening is het resultaat van een combinatie van verscheidene signalen van verschillende regelgevende wegen die in reactie op specifieke stimuli worden geactiveerd. De celcyclus heeft een centrale rol in het controleren van celgroei en proliferatie. Het wordt vaak het doelwit van genetische verandering, waarvan de accumulatie kan leiden tot de deregulering van deze geordende gebeurtenissen en kan worden gerelateerd aan het begin van kanker. Met het groeiende begrip van de belangrijke rol van de verordening van de celcyclus in tumorvorming en apoptosis, zijn de inhibitors van de celcyclus verder bestudeerd op het gebied van kankerbehandeling.
cycline-afhankelijke Kinase (CDK) remmers
progressie door de celcyclus wordt gegarandeerd door bepaalde eiwitcomplexen, de cycline-afhankelijke kinasen (CDK ‘ s). De CDK ‘ s zijn een familie van zeer geconserveerde serine/threonine kinases, die een hoge homologie in een bepaald gebied delen. CDKs kan de celcyclus controleren door verschillende doelen te fosforyleren, die op hun beurt kunnen worden geactiveerd of geïnactiveerd. Verordening van CDK / cyclin-activiteit kan door regelgevende proteã nen, zoals CDK Inhibitors (CKIs) voorkomen. Ckis kan de activiteit van CDK remmen door in vivo met de subeenheid van CDK, cyclin of complex cyclin/CDK te associëren. Deze remming kan op verschillende manieren optreden, zoals remming van de CDK-kinaseactiviteit, interferentie met CAK-gemedieerde CDK-activering of competitie met cyclinen in binding aan de katalytische subeenheid. Het remmende proces kan door één of een combinatie van deze mechanismen worden uitgevoerd. De expressie van deze CKI ‘ s kan worden geïnduceerd door stimuli zoals senescentie, contactremming, extracellulaire anti-mitogene factoren en controlepunten van de celcyclus.
hun rol in het controleren van de celcyclus is cruciaal. In verscheidene vormen van kanker, worden CKIs zoals p16 en p27 gemuteerd. Ook, zijn zij gevonden om in verscheidene types van kanker worden gedegradeerd. Lage p27 spiegels zijn gecorreleerd met een slechte klinische prognose. Deze inhibitors kunnen worden upregulated wanneer vereist, waarbij de activering van CDK door cyclin wordt geblokkeerd. Dit arresteert de cel in een bepaald deel van de celcyclus totdat de voorwaarden zodanig zijn dat het naar proliferatie kan blijven of, indien nodig, naar celdood worden gestuurd.
- INK4 familie
er zijn twee families van CKI ‘ s. De eerste familie omvat de INK4-proteã nen (inhibitors van CDK4), zo genoemd voor hun capaciteit om specifiek de katalytische subeenheden van CDK4 en CDK6 te remmen. Deze familie omvat vier proteã nen, p16INK4a, p15INK4b, p18INK4c, en p19INK4d. deze proteã nen zijn samengesteld uit veelvoudige ankirin herhalingen en binden slechts aan CDK4 en CDK6.
| INK4 | beschrijving |
| P15 | Cyclin-dependent kinase 4 inhibitor B, ook bekend als multiple tumor suppressor 2 (MTS-2) of p15INK4b, wordt geïnduceerd door TGF-behandeling en wordt ubiquitously uitgedrukt. De proteã ne wordt gecodeerd door het gen CDKN2B in mensen, dat vaak in menselijke kanker wordt geschrapt, die voorstellen dat het verlies van het gen in de ontwikkeling van bepaalde types van tumors significant kan zijn. |
| p16 | p16, ook bekend als p16ink4a, cyclin-dependent kinase inhibitor 2A en multiple tumor suppressor 1, wordt gecodeerd door het CDKN2A gen bij mensen. Het werd geïdentificeerd in een twee-hybride screening met behulp van CDK4 als aas. p16 kan CDK4 en CDK6-functie blokkeren door de katalytische subeenheid te isoleren, of door de kinaseactiviteit van voorgemonteerde complexen te blokkeren. Wegens het feit dat verscheidene menselijke kanker met verlies van P16 functie worden geassocieerd, werd dit gen voorgesteld als tumorontstoringsapparaat in vivo. |
| p18 | p18, ook bekend als cyclin-dependent kinase 4 inhibitor C, is een enzym dat bij mensen gecodeerd wordt door het CDKN2C-gen. p18 is getoond om met CDK4 of CDK6 in wisselwerking te staan, en de activering van de CDK-kinases te verhinderen, zo functioneren als regelgever van de celgroei die de vooruitgang van de celcyclus G1 controleert. Zowel p18 als p19 zijn wijd verspreid in verschillende celtypes en weefsels. |
| p19 | p19, ook bekend als cyclin-dependent kinase 4 inhibitor D, is een enzym dat bij mensen gecodeerd wordt door het CDKN2D-gen. In sommige celtypes, oscilleren de P19 niveaus tijdens de celcyclus, die inductie ondergaan wanneer de cellen S-fase ingaan. p19 kan functioneren door de activiteit van cyclin d-afhankelijke kinases te regelen aangezien de cellen fase G1 verlaten. Alle vier de remmers hebben vergelijkbare eigenschappen en kunnen verschillend reageren op anti-proliferatieve signalen. |
- CIP / KIP-familie
deze laatste familie bestaat uit de leden van de CIP/Kip-familie en omvat p21Cip1, p27Kip1 en p57Kip2, die alle karakteristieke motieven binnen hun amino-terminale delen bevatten die hen in staat stellen zich te binden aan zowel cycline-als CDK-subeenheden. De leden van de CIP-familie binden aan en remmen actieve cyclin/CDK complex.
| CIP / KIP | beschrijving |
| p21 | p21Cip1, ook bekend als cyclin-dependent kinase inhibitor 1 of CDK-interacting protein 1, wordt gecodeerd door het CDKN1A-gen bij mensen en kan fungeren als een krachtige en universele remmer van CDK-activiteit. Het remt CDK2, CDK4, en CDK6 kinases en kan de arrestatie van de celcyclus in G1 veroorzaken wanneer overexpressed. In normaal het cirkelen cellen, is p21 in complex met cyclin/CDK. |
| P27 | cycline-afhankelijke kinaseremmer 1B (p27Kip1) is een enzymremmer die bij mensen gecodeerd wordt door het CDKN1B-gen. p27 werd geà dentificeerd in een reeks studies naar groeiremmende activiteit geïnduceerd door TGF, en in een andere studie werd geà soleerd door een twee-hybride screening, waarbij CDK4 als lokaas werd gebruikt. p27 is structureel verwant aan p21 en remt CDK2, CDK3, CDK4, en CDK6 complexen in vitro. |
| P57 | cycline-afhankelijke kinaseremmer 1C (p57, Kip2) is een eiwit dat bij mensen gecodeerd wordt door het CDKN1C-gen. p57 bindt aan en remt verscheidene cyclin/CDK complexen en zijn uitdrukking schijnt om weefsel-beperkt te zijn. p57 lijkt, net als p27, geen p53 en pRb nodig te hebben voor zijn functie. p57 brengt de chromosomale locus 11p15 in kaart, die frequente deleties of herschikkingen ondergaat in vele vormen van menselijke kanker. |
Tumorontstorings-en Celcycluscontrole
tumortransformatie is een proces in meerdere stappen waarbij de klonale accumulatie van genetische laesies betrokken is die proto-oncogenen of tumorontstoringsgenen beïnvloeden. De producten van deze genen spelen later een belangrijke rol in signaaltransductiewegen door de celcyclus, celdifferentiatie en zelfs celdood te controleren. Er is nu toenemend bewijs dat de normale vooruitgang van de celcyclus het resultaat is van een evenwichtige interactie tussen veelvoudige regelgevende factoren, zoals de producten van het tumorontstoringsgen en celcyclus-geassocieerde proteã nen. Het is niet verwonderlijk dat fundamentele veranderingen in de genen van het tumorontstoringsapparaat in ongereguleerde celcyclus en uiteindelijke tumortransformatie kunnen resulteren. Daarom kunnen de mensen kanker als genetische ziekte van de celcyclus definiëren.
het prototype tumor-suppressor genen zijn p53 en RB. De betrokkenheid van deze tumor-suppressorgenen in kanker is wijdverspreid en vaak tonen de genen grote specificiteit voor bepaalde tumortypes. De gemeenschappelijkste wijziging die in deze genen wordt gevonden wordt vertegenwoordigd door schrapping of puntmutatie. Bovendien kan inactivatie van tumor-suppressorgenen het gevolg zijn van interactie met virale oncoproteïnen. In feite, zijn de virale agenten geschikt voor integratie in het genetische materiaal van de gastheer en kunnen in de verordening van normale celgroei en proliferatie interfereren door met de functie van de genen van het tumorontstoringsapparaat zoals de families p53 en pRb in wisselwerking te staan.
Celregulatie en controle van de celcyclus
de celcyclus is geen onafhankelijk cellulair mechanisme, maar een proces dat nauw verwant is met andere cellulaire reguleringsmechanismen. Bijvoorbeeld, de proteã nen die chromatin het remodelleren regelen beïnvloeden ook de celcyclus, zoals het gen ADNP; de proteã nen die cellulair energiemetabolisme remmen remmen ook de celcyclus, zoals ALDH1L1; de proteã nen die de groei van kankercel en chromatinecondensatie remmen kunnen ook als proteã nen van de inhibitor van de celcyclus, zoals ASB2 handelen. Ander celproces, met inbegrip van apoptose, celgroei, ubiquitination, calcium responsieve transcriptie, et al., kan de normale celcyclus beïnvloeden. Celbiologie is een complex en interactief netwerk, dus om de mechanismen van de inhibitors van de celcyclus volledig te begrijpen, moet u het proces van de multiplexcelregulering begrijpen.
conclusie
celcyclusremmers hebben brede vooruitzichten op het gebied van humane kankertherapie. Een verscheidenheid aan CDK-remmers bevindt zich in de klinische en preklinische studies. De vorige studies hebben aangetoond dat deze drugs de celcyclus kunnen remmen en apoptosis in tumorcellen veroorzaken. In klinische proeven is het beste effect dat deze geneesmiddelen kunnen bereiken, het stabiliseren van de aandoening. In het algemeen zijn de inhibitors van de celcyclus een van de efficiënte strategieën voor kankerbehandeling en waardig van diepgaande experimenten en onderzoek.