O tratamento da Obesidade em Crianças e Adolescentes | Anne Marie

Metformin

Metformina (Glucophage; Bristol-Myers Squibb Company, Princeton, NJ) é um biguanide derivativos utilizados para o tratamento de diabetes mellitus tipo 2 em adultos e crianças com menos de 10 anos de idade.O excesso de gordura corporal está associado à resistência à insulina e à hiperglicemia e pode prever o desenvolvimento de diabetes tipo 2 e/ou síndrome metabólico em crianças.31-33 A metformina activa a proteína cinase activada pelo monofosfato de adenosina para reduzir a produção de glucose hepática, diminuir a absorção intestinal de glucose e aumentar a sensibilidade à insulina através da melhoria da captação e utilização da glucose periférica.Adicionalmente, a metformina inibe a lipogénese das células adiposas e pode reduzir a ingestão de alimentos através do aumento de um peptídeo semelhante ao glucogénio.Embora a metformina não seja aprovada pelo FDA para o tratamento da obesidade pediátrica, foi avaliada em vários pequenos ensaios clínicos para redução do peso em crianças e adolescentes obesos, obesos com hiperinsulinemia, ou que ganharam peso excessivo secundário ao tratamento com um agente antipsicótico atípico. A tabela 2 resume o uso de metformina no tratamento da obesidade em crianças e adolescentes.35-48

Em 2006, um cruzamento teste foi conduzido para avaliar o efeito sobre a composição corporal e a sensibilidade à insulina em 28 de crianças e adolescentes (média de idade de 12,5 ± 2.2 anos) que foram encaminhados para um endócrino clínica para a obesidade (linha de base de IMC, de 35,2 ± 5,1 kg/m2) e suspeita clínica de resistência à insulina.35 dos pacientes incluídos no ensaio, 89% tinham antecedentes familiares de síndrome metabólica, bem como acantose nigricana. Os doentes receberam metformina ou placebo durante 6 meses, cada um com um período de washout de 2 semanas entre os medicamentos. Nenhuma dieta ou modificações de estilo de vida foram implementadas. Metformin tinha um efeito maior que o placebo no peso (-4.35 kg, p=0,02), IMC (-1.3 kg/m2, p=0,002), circunferência da cintura (-2.8 cm, p=0,003), e subcutâneo do tecido adiposo abdominal (-52.5 cm2, p=0,002). No entanto, não há benefícios significativos para a sensibilidade à insulina foram observados, apesar de um benéfico efeito do tratamento foi observada para o jejum, insulina (-2.2 mU/L, p=0,011) e glicose de jejum (-0.2 mmol/L, p=0,048).

outro ensaio incluiu 43 crianças e adolescentes obesos (idade média, 12, 5 ± 3, 6 anos) que continuaram a ter um IMC crescente apesar de pelo menos 3 meses de exercício ambulatório e aconselhamento nutricional.Foram estudados 36 doentes que receberam metformina mais uma multivitamina durante 16 meses. A eficácia foi avaliada com base em alterações no IMC. Os doentes foram estratificados com base na raça e na sua sensibilidade à insulina pré-tratamento, que foi determinada pelo uso de testes de tolerância à glucose oral. O estudo concluiu que a metformina foi eficaz em promover uma diminuição do IMC IMC z-scores, desde que o paciente foi resistente à insulina e Caucasiana (-2.7 kg/m2 em 4 meses, p<0.001, e -1.6 kg/m2 em 12 meses, p=0,32). Africano-Americano pacientes não respondem à metformina e houve aumento no IMC em ambos os 4 meses e 12 meses de seguimento, visitas (+0,5 kg/m2, p=0.57; e +4,6 kg/m2, p=0.53, respectivamente). Este ensaio teve uma percentagem mais elevada de doentes afro-americanos (ou seja, 38%) do que estudos semelhantes,37 que podem ter afectado o resultado das pontuações Z do IMC. Assim, o estudo optou por relatar os resultados por etnia e não para toda a população do estudo.

um ensaio a longo prazo avaliou os efeitos no IMC em 39 adolescentes obesos e hiperglicémicos com uma idade média de 14, 8 ± 1, 3 anos).Os doentes foram aleatorizados durante 1: 1 a 48 semanas de tratamento com metformina de libertação prolongada (XR) (Glucophage XR; Bristol-Myers Squibb Company, Princeton, NJ) ou placebo, seguindo-se uma monitorização adicional de 48 semanas. No final do tratamento, o grupo tratado com metformina XR diminuiu significativamente o IMC em comparação com o aumento do IMC no grupo placebo (p = 0, 03). Esta diferença no IMC persistiu durante 12 a 24 semanas após o período de tratamento ter terminado. Resultados secundários incluíram composição corporal, gordura abdominal e índice de resistência à insulina; todos foram encontrados para não ser estatisticamente significativo.Estudos adicionais investigaram os efeitos da metformina com doses diárias de 1 a 1.7 g por dia para crianças obesas e adolescentes com hiperinsulinemia que podem estar em maior risco de comorbidades relacionadas com a obesidade.1 adolescentes com obesidade mórbida e hiperinsulinémia (peso médio 116 ± 5, 1 kg) foram avaliados relativamente aos efeitos de peso, lípidos e sensibilidade à insulina da metformina.Vinte e quatro doentes foram submetidos a uma dieta com baixas calorias para além da metformina ou do placebo durante 8 semanas. Em comparação com o grupo placebo, o grupo tratado com metformina teve uma perda de peso superior (p <0, 01), uma diminuição maior na gordura corporal (p<0.(P <0, 001). No metformin-temas tratados, isto foi associado com maior sensibilidade à insulina determinada pela glicemia de jejum e insulina e os coeficientes correspondentes reduções no colesterol, triglicérides e ácidos graxos livres níveis (p<0.01, p<0.05, respectivamente).

outro estudo avaliou o efeito da metformina no IMC, a tolerância à glucose e os lípidos séricos em 29 adolescentes obesos (idade média, 14, 4 ± 0, 6 anos).Os critérios de inclusão incluíram hiperinsulinemia em jejum e história familiar de diabetes tipo 2. No entanto, os doentes foram determinados como não-diabéticos com base nas concentrações séricas de glucose e hemoglobina A1c em jejum. Os doentes foram aleatorizados para receber metformina ou placebo durante 6 meses sem restrições calóricas. Metformin causou uma diminuição no IMC (-1.3% da linha de base; SD, 0.12) e glicose de jejum níveis (84.9 ± 2.2 mg% vs. 75.1 ± 1,6 mg%; ambos, p<0.02). As concentrações de insulina em jejum também diminuíram no grupo tratado com metformina desde o início (p<0, 01). Em contraste, o IMC e os níveis de glucose em jejum aumentaram no grupo placebo, enquanto que os níveis de insulina em jejum não se alteraram em relação aos valores iniciais. Adicionalmente, os lípidos séricos diminuíram nos grupos tratados com placebo e metformina, embora nenhum deles tenha sido estatisticamente significativo.

o maior ensaio com metformina até à data incluiu 120 crianças e adolescentes turcos obesos (média de idade 11, 8 ± 2.8 anos) e procurou determinar a eficácia de doses baixas de metformina combinadas com dieta, exercício e terapia comportamental sob medida individual durante 6 meses, em comparação com o placebo para aumento de peso e hiperinsulinemia.40 No metformin grupo, houve uma queda significativa no IMC (28.5 ± 3.4 26,7 ± 4 kg/m2, p<0.001), de jejum e pós-prandial de insulina e sensibilidade à insulina índices (p<0.001). No entanto, não se observaram alterações significativas entre os grupos nos resultados secundários da pressão arterial sistólica e diastólica ou dos lípidos séricos.Num ensaio Suíço mais pequeno, 70 crianças e adolescentes obesos, resistentes à insulina (idade média, 13, 7 ± 2, 1 anos), receberam doses baixas de metformina versus placebo.Todos os doentes apresentavam co-morbilidades relacionadas com a obesidade, incluindo características da síndrome metabólica. Os resultados para os parâmetros metabólicos, incluindo a homeostase modelo de avaliação para o índice de resistência à insulina (HOMA-IR) e o índice de sensibilidade à insulina, ambos são biomarcadores para a resistência à insulina, melhorou em 73% dos metformin doentes tratados em comparação com 54% do grupo placebo (p=0,048); IMC manteve-se inalterada.

um ensaio separado avaliou a metformina combinada com alterações no estilo de vida em 30 Adolescentes chineses obesos (idade média, 12 ± 1, 7 anos) com síndrome metabólica definida como resistência à insulina, hipertensão e dislipidemia. Vinte dos 30 participantes que terminaram uma visita de acompanhamento de 3 meses tiveram redução no IMC, pressão arterial, níveis séricos de triglicéridos e colesterol, e HOMA-IR (todos p<0, 001).42

outros estudos examinaram a metformina em doses diárias mais elevadas (ou seja, 1, 5-2 g por dia) em crianças mais velhas e adolescentes com resistência à insulina. Vinte e oito adolescentes (idade média, 15 ± 2 anos) foram recrutados numa clínica de obesidade para receberem metformina ou placebo durante 4 meses.Os doentes tinham hiperlipidemia, factores de risco cardiovasculares e índices de sensibilidade à insulina aumentados. Resultados encontrados mudança significativa no IMC (p=0,02), e o jejum, níveis de insulina (p=0,05); no entanto, uma diminuição na sensibilidade à insulina não foi significativa (p = 0,1), quando ajustado para a linha de base diferenças. Adicionalmente, a recuperação da frequência cardíaca após o exercício step melhorou significativamente após a metformina em comparação com o placebo (p = 0, 03). Uma vez que a recuperação da frequência cardíaca demonstrou ser um preditor poderoso da mortalidade global e do desenvolvimento da diabetes tipo 2, uma diminuição sugere uma possível redução dos factores de risco cardiovasculares.49,50

dois outros ensaios foram realizados com grandes doses diárias de metformina em adolescentes resistentes à insulina. Vinte e cinco doentes (idade média de 13, 1 ± 3 anos) com história familiar significativa de diabetes tipo 2 foram aleatorizados para receberem uma intervenção estruturada no estilo de vida para além da metformina ou do placebo.44 resultados foram significativos para a diminuição do IMC e dos lípidos séricos (p< 0.05) incluindo os níveis de triglicéridos, HDL e LDL no grupo de tratamento farmacológico. Os níveis de insulina em jejum e HOMA-IR diminuíram no grupo de intervenção do estilo de vida desde o início, mas os níveis não se alteraram significativamente com o estilo de vida e metformina em comparação com o controlo. Do mesmo modo, 85 Adolescentes (Idade Média, 15, 5 ± 1, 7 anos) com história familiar significativa de diabetes tipo 2 receberam metformina ou placebo, juntamente com um objectivo mensal para a dieta e a modificação do exercício. Não se observaram diferenças entre os grupos na perda de peso ou nas medidas do metabolismo da glucose. No entanto, verificou-se uma diferença notória entre os sexos, dado que as mulheres a receber metformina tiveram uma diminuição significativa no IMC (p =0, 02). Além disso, quando se verificou que os doentes aderiam à metformina e diminuíam o tamanho da porção das refeições, a redução do IMC foi ≥5%.

o ensaio mais recente com metformina é digno de nota, uma vez que é o primeiro ensaio a avaliar os efeitos sobre o peso corporal e a composição em crianças obesas e resistentes à insulina (média de idade 10, 1 ± 1, 6 anos).Os doentes incluídos tinham antecedentes familiares significativos de diabetes tipo 2, hiperlipidemia e 26, 4% no grupo tratado com metformina e 31.9% no grupo placebo tiveram um diagnóstico de síndrome metabólica pediátrica. Os resultados foram semelhantes aos estudos com adolescentes uma vez que o grupo tratado com metformina apresentou diminuições significativamente maiores no IMC, pontuação Z no IMC e peso corporal (diferença-3, 38 kg, p<0, 001).A glucose plasmática em jejum (p=0, 007) e o HOMA-IR-IR (p=0, 006) também melhoraram mais nos grupos tratados com metformina do que no grupo tratado com placebo.

por último, a metformina foi também avaliada quanto aos seus efeitos no controlo do peso em adolescentes (idade média, 13, 3 ± 2, 4 anos) a receber antipsicóticos atípicos (olanzapina, risperidona ou quetiapina).48 Mais de 16 semanas de tratamento o período, houve pouca alteração no peso dos adolescentes tratados com metformina (média = -0.03 kg/semana), enquanto que aqueles que receberam placebo continuou a ganhar peso (média = +0,31 kg/semana).No entanto, um ensaio observou um ligeiro aumento no IMC (+0, 07 kg/m2) durante um período de tratamento de 6 meses, embora o resultado não tenha sido significativo.A duração do tratamento parece ter contribuído para o aumento da eficácia, enquanto o tamanho da dose de metformina não foi influente. Observaram – se alterações maiores no IMC durante períodos de tratamento de 3 a 4 meses, com menor efeito observado aos 6 a 12 meses após o início do tratamento com metformina.Adicionalmente, um ensaio observou uma diferença significativa no IMC no grupo de tratamento com metformina (+0, 5 kg/m2) em comparação com o grupo placebo (- 0, 8 kg/m2) no seguimento de 1 ano, tendo em consideração a modificação do estilo de vida com um impacto maior nos objectivos a longo prazo.37

existem várias limitações dos estudos. O conjunto de pequenos números de participantes pode ter obscurecido possíveis diferenças entre os dois grupos. Os ensaios também incluíram doentes obesos graves, a maioria dos quais continuou a ganhar peso com a modificação do estilo de vida antes do início do tratamento. Seria de esperar uma maior alteração no IMC dado o peso excessivo dos doentes. No entanto, a auto-motivação e a compreensão do aconselhamento de modificação do estilo de vida não foram abordadas, dando a entender que os pacientes envolvidos podem ser mais difíceis de tratar ambos, com ou sem medicação.Apesar de terem sido notificados efeitos gastrointestinais ligeiros incluindo náuseas, fezes moles e desconforto abdominal, a metformina foi bem tolerada na maioria dos doentes.35, 37-43, 45 adicionalmente, não foram observados efeitos adversos graves e as taxas de adesão à medicação foram semelhantes às do placebo (78% -94%).35,39–41,43,45,46,48 Maiores taxas de efeitos gastrointestinais foram observados com a metformina em pediatria julgamento (crianças de 6-12 anos); no entanto, por um mês de tratamento, os efeitos colaterais gastrointestinais não foram diferentes do que o placebo, e de apenas 1 criança desistiu devido a medicação intolerância.Dois ensaios adicionais referiram apenas 3 outros doentes que desistiram devido a efeitos secundários gastrointestinais.41,45 a maioria dos participantes que abandonaram os estudos o fizeram devido ao aumento contínuo de peso, descumprimento ou outros fatores não relacionados ao estudo.37.44. 45. 48

as diferenças de etnia e raça podem também desempenhar um papel no tratamento com metformina. Em dois ensaios realizados nos EUA, a metformina demonstrou ser mais eficaz em caucasianos do que em afro-americanos e/ou hispânicos.Nos ensaios acima descritos, foram medidos 36,45 para além das diferenças no IMC, lípidos séricos, sensibilidade à insulina, Índice de resistência à insulina, insulina em jejum e glucose, resultando em resultados que variaram. Com grandes variações nos resultados e pequenos tamanhos de amostra, pode haver diferenças em raça específica ou grupos étnicos que os ensaios atuais não detectaram. Assim, os efeitos da eficácia da metformina devem ser estudados em grupos maiores de crianças e adolescentes etnicamente diversificados.O tratamento e acompanhamento a longo prazo também não foram estudados, uma vez que o período de tratamento mais longo foi de 48 semanas, seguido por um período adicional de monitorização de 48 semanas. Embora a metformina produza uma ligeira perda de peso durante o tratamento de curta duração, desconhece-se se tem a promessa de manter a perda de peso após anos de utilização em crianças e adolescentes. São necessários efeitos adversos, tais como elevação do lactato ou das enzimas hepáticas, ou efeitos secundários, especialmente gastrointestinais, para avaliação durante e após a utilização a longo prazo. Adicionalmente, a metformina pode beneficiar a diminuição da homeostase da glucose ou a elevação dos lípidos séricos em crianças e adolescentes com elevado risco de desenvolvimento de diabetes tipo 2 ou doença cardiovascular, embora sejam necessários mais estudos a longo prazo.