o ciclo celular é a série de eventos que regulam a vida da célula. Este Regulamento resulta de uma combinação de vários sinais de diferentes vias regulamentares que são ativados em resposta a estímulos específicos. O ciclo celular tem um papel central no controle do crescimento e proliferação celular. Torna-se frequentemente alvo de alteração genética, cuja acumulação pode levar à desregulamentação destes eventos ordenados e pode estar relacionada com o aparecimento do cancro. Com a crescente compreensão do importante papel da regulação do ciclo celular na formação de tumor e apoptose, os inibidores do ciclo celular foram mais estudados no campo do tratamento do câncer.
inibidores da cinase dependente da ciclina (CDK)
a progressão ao longo do ciclo celular é assegurada por complexos proteicos específicos, as cinases dependentes da ciclina (CDKs). Os CDKs são uma família de cinases serinas/treonina altamente conservadas, que compartilham uma alta homologia em uma região particular. Os CDKs podem controlar o ciclo celular através da fosforilação de diferentes alvos, que por sua vez podem ser ativados ou desativados. A regulação da actividade CDK / cyclin pode ocorrer através de proteínas reguladoras, tais como inibidores CDK (CKIs). O CKIs pode inibir a actividade do CDK associando-se in vivo à subunidade CDK, ao cyclin ou ao complexo cyclin/CDK. Esta inibição pode ocorrer de diferentes formas, tais como inibição da actividade da cinase CDK, interferência com a activação do CDK mediada pela CAK, ou competição com ciclinas na ligação à subunidade catalítica. O processo inibitório pode ser realizado por um ou uma combinação destes mecanismos. A expressão destes CKIs pode ser induzida por estímulos tais como senescência, inibição de contacto, factores anti-mitogénicos extracelulares e pontos de controlo do ciclo celular.
o seu papel no controlo do ciclo celular é crucial. Em várias formas de câncer, CKIs como p16 e p27 são mutados. Além disso, eles foram encontrados para ser degradado em vários tipos de câncer. Os baixos níveis de p27 estão correlacionados com o mau prognóstico clínico. Estes inibidores podem ser aumentados quando necessário, bloqueando assim a activação do CDK por um ciclin. Isso prende a célula em uma parte particular do ciclo celular até que as condições sejam tais que ela possa continuar em direção à proliferação ou, se necessário, ser direcionada para a morte celular.
- Família INK4
Existem duas famílias de CKIs. A primeira família inclui as proteínas INK4 (inibidores do CDK4), assim nomeadas por sua capacidade de inibir especificamente as subunidades catalíticas do CDK4 e do CDK6. Esta família inclui quatro proteínas, p16INK4a, p15INK4b, p18INK4c e p19INK4d. estas proteínas são compostas por múltiplas repetições de anquirina e ligam-se apenas ao CDK4 e ao CDK6.
| INK4 | Descrição |
| p15 | Cyclin-quinase dependente 4 inibidor B, também conhecida como vários supressor de tumor de 2 (MTS-2) ou p15INK4b, é induzida por TGF tratamento e é expressa ubiquitously. A proteína é codificada pelo gene CDKN2B em seres humanos, que é frequentemente deletada em cancros humanos, sugerindo que a perda do gene pode ser significativa no desenvolvimento de certos tipos de tumores. |
| p16 | p16, também conhecido como p16ink4a, inibidor da cinase dependente da ciclo 2A, e supressor de tumor múltiplo 1, é codificado pelo gene CDKN2A em humanos. Foi identificado numa triagem de dois híbridos usando CDK4 como isco. p16 pode bloquear a função CDK4 e CDK6 sequestrando a subunidade catalítica, ou bloqueando a atividade cinase de complexos pré-montados. Devido ao fato de que vários cancros humanos estão associados com a perda da função p16, este gene foi proposto como um supressor tumoral in vivo. |
| p18 | p18, também conhecido como inibidor da cinase 4 dependente da ciclina C, é uma enzima que em humanos é codificada pelo gene CDKN2C. demonstrou-se que o p18 interage com o CDK4 ou o CDK6, impedindo a activação das kinases CDK, funcionando assim como um regulador de crescimento celular que controla a progressão do ciclo celular G1. Ambos p18 e p19 são amplamente distribuídos em diferentes tipos de células e tecidos. |
| p19 | p19, também conhecido como inibidor da cinase 4 dependente da ciclina D, é uma enzima que em humanos é codificada pelo gene CDKN2D. Em alguns tipos de células, os níveis de p19 oscilam durante o ciclo celular, passando por indução quando as células entram na fase S. p19 pode funcionar regulando a atividade de cinases D-dependentes de ciclina à medida que as células saem da fase G1. Os quatro inibidores partilham propriedades semelhantes e podem responder de forma diferente aos sinais anti-proliferativos. |
- CIP/KIP Família
O último família é composta por membros da Cip/Kip família, e inclui p21Cip1, p27Kip1 e p57Kip2, todos os quais contêm característica de motivos, dentro de suas amino-terminal metades que lhes permitem ligar para tanto cyclin e CDK subunidades. Os membros da família Cip se ligam e inibem o complexo cyclin/CDK ativo.
| CIP/KIP | Descrição |
| p21 | p21Cip1, também conhecido como cyclin-dependente quinase do inibidor 1 ou CDK-interação proteína 1, é codificado pelo CDKN1A gene em humanos, e pode agir como um potente e universal inibidor de CDK atividade. Inibe as cinases CDK2, CDK4 e CDK6 e é capaz de induzir a paragem do ciclo celular no G1 quando sobreexpressado. Em células de ciclismo normal, p21 está em complexo com cyclin / CDK. |
| P27 | inibidor da cinase dependente da ciclina 1B (p27Kip1) é um inibidor enzimático que em seres humanos é codificado pelo gene CDKN1B. o p27 foi identificado numa série de estudos sobre a actividade inibidora do crescimento induzida pelo TGF, e noutro estudo foi isolado por um rastreio de dois híbridos, utilizando o CDK4 como isco. o p27 está estruturalmente relacionado com o p21 e inibe in vitro os complexos CDK2, CDK3, CDK4 e CDK6. |
| P57 | inibidor da cinase dependente das ciclinas 1C (p57, Kip2) é uma proteína que no ser humano é codificada pelo gene CDKN1C. p57 liga-se e inibe vários complexos de ciclo/CDK e a sua expressão parece ser restrita aos tecidos. p57, como p27, parece não exigir p53 e pRb para sua função. p57 mapeia o locus cromossômico 11p15, que sofre frequentes deleções ou rearranjos em muitas formas de câncer humano. |
a transformação tumoral é um processo multi-etapas que envolve a acumulação clonal de lesões genéticas que afetam proto-oncogenes ou genes supressores de tumores. Os produtos destes genes mais tarde desempenham um papel importante nas vias de transdução de sinais, controlando o ciclo celular, a diferenciação celular e até mesmo a morte celular. Há agora evidências crescentes de que a progressão normal do ciclo celular é o resultado de uma interação equilibrada entre múltiplos fatores regulatórios, tais como produtos do gene supressor de tumor e proteínas associadas ao ciclo celular. Não é surpreendente que mudanças básicas nos genes supressores de tumores possam resultar em ciclo celular não regulamentado e eventual transformação tumoral. Portanto, as pessoas podem definir o câncer como uma doença genética do ciclo celular.
o protótipo de genes supressores de tumores são p53 e RB. O envolvimento destes genes supressores de tumor no câncer é generalizado e muitas vezes os genes mostram grande especificidade para tipos de tumor em particular. A alteração mais comum encontrada nestes genes é representada por eliminação ou mutação pontual. Além disso, a inactivação dos genes supressores tumorais pode resultar da interacção com as oncoproteínas virais. Na verdade, os agentes virais são capazes de integração no material genético do hospedeiro e podem interferir com a regulação do crescimento celular normal e proliferação, interagindo com a função dos genes supressores do tumor, como as famílias p53 e pRb.
regulação celular e controlo do ciclo celular
o ciclo celular não é um mecanismo celular independente, mas um processo estreitamente relacionado com outros mecanismos reguladores celulares. Por exemplo, proteínas que regulam a remodelação da cromatina também afetam o ciclo celular, como o gene ADNP; proteínas que inibem o metabolismo da energia celular também inibem o ciclo celular, tais como ALDH1L1; proteínas que inibem o crescimento celular do câncer e condensação de cromatina também podem atuar como proteínas inibidores do ciclo celular, tais como ASB2. Outros processos celulares, incluindo apoptose, crescimento celular, ubiquitinação, transcrição sensível ao cálcio, et al., pode afetar o ciclo celular normal. A biologia celular é uma rede complexa e interativa, por isso, para compreender plenamente os mecanismos dos inibidores do ciclo celular, é necessário compreender o processo de regulação das células multiplex.
conclusão
os inibidores do ciclo celular têm amplas perspectivas no domínio da terapêutica oncológica humana. Uma variedade de inibidores CDK estão nos ensaios clínicos e pré-clínicos. Estudos anteriores demonstraram que estes fármacos podem inibir o ciclo celular e induzir apoptose nas células tumorais. Em ensaios clínicos, o melhor efeito que estes medicamentos podem alcançar é estabilizar a condição. Em geral, os inibidores do ciclo celular são uma das estratégias eficazes para o tratamento do cancro e são dignos de experiências e pesquisas aprofundadas.