metformine
metformine (Glucophage; Bristol-Myers Squibb Company, Princeton, NJ) is een biguanidederivaat dat wordt gebruikt voor de behandeling van diabetes mellitus type 2 bij volwassenen en kinderen van ten minste 10 jaar oud.Overmatig lichaamsvet wordt geassocieerd met insulineresistentie en dysglycemie en kan de ontwikkeling van type 2 diabetes en/of metabool syndroom bij kinderen voorspellen.Metformine activeert adenosine monofosfaat-geactiveerde proteïnekinase om de productie van glucose in de lever te verminderen, de absorptie van glucose in de darm te verminderen en de insulinegevoeligheid te verhogen door middel van een verbeterde opname en gebruik van glucose in de periferie.Daarnaast remt metformine de vetcellipogenese en kan het de voedselinname verminderen door een glucogen-achtige peptide te verhogen.Hoewel metformine niet FDA-goedgekeurd is voor het behandelen van pediatrische obesitas, is het geëvalueerd in verscheidene kleine klinische proeven voor gewichtsvermindering in kinderen en adolescenten die zwaarlijvig zijn, zwaarlijvig met hyperinsulinemie, of die bovenmatig gewicht secundair aan behandeling met een atypische antipsychotic agent hebben opgedaan. Tabel 2 geeft een samenvatting van het gebruik van metformine voor de behandeling van obesitas bij kinderen en adolescenten.35-48
Tabel 2.
klinische onderzoeken met metformine
in 2006 werd een crossover-onderzoek uitgevoerd om het effect op de lichaamssamenstelling en insulinegevoeligheid te evalueren bij 28 kinderen en adolescenten (gemiddelde leeftijd 12,5 ± 2,2 jaar) die werden doorverwezen naar een endocriene kliniek voor obesitas (baseline BMI, 35,2 ± 5,1 kg/m2) en klinische verdenking van insulineresistentie.35 van de patiënten die deelnamen aan het onderzoek, had 89% een familiegeschiedenis van metabool syndroom en acanthosis nigricans. Patiënten kregen metformine of placebo gedurende 6 maanden, elk met een wash-outperiode van 2 weken tussen de medicatie. Geen dieet of levensstijl wijzigingen werden uitgevoerd. Metformine had een groter effect dan placebo op gewicht (-4,35 kg, p=0,02), BMI (-1,3 kg/m2, p=0,002), tailleomtrek (-2,8 cm, p=0,003) en subcutaan abdominaal vetweefsel (-52,5 cm2, p=0,002). Er werden echter geen significante voordelen voor insulinegevoeligheid waargenomen, hoewel een gunstig behandelingseffect werd waargenomen voor nuchtere insuline (-2,2 ME/L, p=0,011) en nuchtere glucose (-0,2 mmol/L, p=0,048).
een andere studie omvatte 43 obese kinderen en adolescenten (gemiddelde leeftijd, 12,5 ± 3,6 jaar) bij wie de BMI bleef stijgen ondanks ten minste 3 maanden poliklinische lichaamsbeweging en voedingsadvies.36 patiënten die metformine plus een multivitamine gedurende maximaal 16 maanden kregen, werden onderzocht. De werkzaamheid werd beoordeeld op basis van veranderingen in BMI. De patiënten werden gestratificeerd op basis van ras en hun insulinegevoeligheid voor de behandeling, die werd bepaald door het gebruik van orale glucosetolerantietesten. De studie concludeerde dat metformine effectief was in het bevorderen van een daling van de BMI-en BMI z-scores, op voorwaarde dat de patiënt insulineresistent en Blank was (-2,7 kg/m2 bij 4 maanden, p<0,001, en -1,6 kg/m2 bij 12 maanden, p=0,32). Afro-Amerikaanse patiënten reageerden niet op metformine en hadden een toename van BMI bij zowel 4-maanden als 12-maanden follow-upbezoeken (respectievelijk+0,5 kg/m2, p=0,57; en +4,6 kg/m2, p=0,53). Deze studie had een hoger percentage Afro-Amerikaanse patiënten (d.w.z. 38%) dan vergelijkbare studies,37 die de uitkomst van BMI z-scores kunnen hebben beïnvloed. Daarom koos de studie ervoor om resultaten te rapporteren per etniciteit en niet voor de gehele studiepopulatie.
een langetermijnstudie evalueerde de effecten op BMI bij 39 obese, euglycemische adolescenten met een gemiddelde leeftijd van 14,8 ± 1,3 jaar).37 patiënten werden 1:1 tot 48 weken gerandomiseerd met metformine extended-release (XR) (Glucophage XR; Bristol-Myers Squibb Company, Princeton, NJ) of placebo, gevolgd door nog eens 48 weken monitoring. Aan het einde van de behandeling had de metformine XR-groep een significant verlaagde BMI in vergelijking met een verhoogde BMI in de placebogroep (p = 0,03). Dit verschil in BMI hield 12 tot 24 weken na het einde van de behandelingsperiode aan. Secundaire resultaten omvatten lichaamssamenstelling, abdominaal vet en insulineresistentie-index; alle bleken niet statistisch significant te zijn.
in aanvullende studies is de werking van metformine onderzocht bij dagelijkse doseringen van 1 op 1.7 g per dag voor zwaarlijvige kinderen en adolescenten met hyperinsulinemie die mogelijk een verhoogd risico lopen op obesitas-gerelateerde comorbiditeiten.1 morbide obesitas, hyperinsulinemische adolescenten (gemiddeld gewicht 116 ± 5,1 kg) werden beoordeeld op de effecten van metformine op gewicht, lipiden en insulinegevoeligheid.38 vierentwintig patiënten werden op een caloriearm dieet geplaatst naast metformine of placebo gedurende 8 weken. Vergeleken met de placebogroep had de metforminegroep een groter gewichtsverlies (p <0,01), een grotere afname in lichaamsvet (p<0.001), en een grotere verzwakking van de insulinerespons onder de curve na een orale glucosetolerantietest (p<0,001). Bij de met metformine behandelde proefpersonen ging dit gepaard met een verhoogde insulinegevoeligheid, bepaald door nuchtere plasmaglucose-en insulineratio ‘ s en overeenkomstige verlagingen van cholesterol, triglyceriden en vrije vetzuren (respectievelijk p<0,01, p<0,05).
in een ander onderzoek werd het effect van metformine op BMI, glucosetolerantie en serumlipiden beoordeeld bij 29 obese adolescenten (gemiddelde leeftijd, 14,4 ± 0,6 jaar).39 inclusiecriteria omvatten nuchtere hyperinsulinemie en een familiegeschiedenis van type 2 diabetes. Er werd echter vastgesteld dat patiënten niet-diabetisch waren op basis van nuchtere serumglucose-en hemoglobine A1c-concentraties. Patiënten werden gerandomiseerd naar metformine of placebo gedurende 6 maanden zonder caloriebeperkingen. Metformine veroorzaakte een daling in BMI (-1,3% t.o. v. baseline; SD, 0,12) en nuchtere glucosespiegels (84,9 ± 2,2 mg% vs. 75,1 ± 1,6 mg%; beide, p<0,02). De nuchtere insulineconcentraties daalden ook in de met metformine behandelde groep ten opzichte van de uitgangswaarde (p<0,01). BMI en nuchtere glucosespiegels stegen daarentegen in de placebogroep, terwijl de nuchtere insulinespiegels niet veranderden ten opzichte van de uitgangswaarde. Bovendien namen serumlipiden af in zowel de met placebo als metformine behandelde groepen, hoewel geen van beide statistisch significant was.
het grootste onderzoek met metformine tot nu toe omvatte 120 Turkse kinderen en adolescenten met obesitas (gemiddelde leeftijd 11,8 ± 2).8 jaar) en probeerde de effectiviteit van lage doses metformine in combinatie met individueel aangepast dieet, lichaamsbeweging en gedragstherapie gedurende 6 maanden te bepalen in vergelijking met placebo voor gewichtstoename en hyperinsulinemie.In de metforminegroep was er een significante afname van BMI (28,5 ± 3,4 tot 26,7 ± 4 kg/m2, p<0,001), nuchtere en postprandiale insuline en insulinegevoeligheidsindexen (p<0,001). Er werden echter geen significante veranderingen waargenomen tussen de groepen in secundaire uitkomsten van systolische en diastolische bloeddruk of serumlipiden.
in een kleinere Zwitserse studie kregen 70 obese, insuline-resistente kinderen en adolescenten (gemiddelde leeftijd, 13,7 ± 2,1 jaar) lage doses metformine versus placebo.Alle patiënten vertoonden obesitas-gerelateerde comorbiditeiten, waaronder kenmerken van het metabool syndroom. De resultaten voor metabole parameters, waaronder de beoordeling van het homeostasemodel voor de insulineresistentie-index (HOMA-IR) en de insulinegevoeligheidsindex, zijn beide biomarkers voor insulineresistentie, verbeterden bij 73% van de met metformine behandelde patiënten in vergelijking met 54% van de placebogroep (p=0,048); BMI bleef onveranderd.
in een afzonderlijke studie werd metformine gecombineerd met verandering in levensstijl geëvalueerd bij 30 obese Chinese adolescenten (gemiddelde leeftijd, 12 ± 1,7 jaar) met metabool syndroom gedefinieerd als insulineresistentie, hypertensie en dyslipidemie. Twintig van de 30 deelnemers die een follow-upbezoek van 3 maanden beëindigden, ondervonden een verlaging van de serumspiegels van BMI, bloeddruk, triglyceride en cholesterol en HOMA-IR (alle p<0,001).
in andere studies is metformine in hogere dagelijkse doses (d.w.z. 1,5-2 g per dag) onderzocht bij oudere kinderen en adolescenten met insulineresistentie. Achtentwintig adolescenten (gemiddelde leeftijd, 15 ± 2 jaar) werden gerekruteerd uit een Obesitaskliniek om gedurende 4 maanden metformine of placebo te krijgen.43 patiënten hadden hyperlipidemie, cardiovasculaire risicofactoren en verhoogde insulinegevoeligheidsindices. Uit de resultaten bleek een significante verandering in BMI (p=0,02) en nuchtere insulinespiegels (p=0,05); een afname in insulinegevoeligheid was echter niet significant (p = 0,1) wanneer gecorrigeerd voor verschillen bij aanvang. Bovendien verbeterde het herstel van de hartslag na stapsgewijze inspanning significant na metformine in vergelijking met placebo (p = 0,03). Omdat het herstel van de hartslag een krachtige voorspeller is van de totale mortaliteit en de ontwikkeling van type 2 diabetes, suggereert een daling een mogelijke vermindering van cardiovasculaire risicofactoren.49,50
twee andere studies zijn uitgevoerd met grote dagelijkse doses metformine bij insuline-resistente adolescenten. 25 patiënten (gemiddelde leeftijd 13,1 ± 3 jaar) met een significante familiale voorgeschiedenis van type 2 diabetes werden gerandomiseerd naar gestructureerde lifestyle interventie naast metformine of placebo.44 resultaten waren significant voor verlaagde BMI en serumlipiden (p< 0.05) waaronder triglyceriden -, HDL-en LDL-spiegels in de farmacologische behandelingsgroep. Nuchtere insulinespiegels en HOMA-IR namen beide af in de leefstijlinterventiegroep ten opzichte van de uitgangswaarde, maar de spiegels veranderden niet significant met levensstijl en metformine in vergelijking met de controlegroep. Evenzo kregen 85 adolescenten (gemiddelde leeftijd, 15,5 ± 1,7 jaar) met een significante familiegeschiedenis van type 2-diabetes metformine of placebo samen met maandelijkse streefwaarden voor aanpassing van dieet en lichaamsbeweging. Er werden geen verschillen waargenomen tussen de groepen in gewichtsverlies of metingen van het glucosemetabolisme. Er was echter een opgemerkt verschil tussen de geslachten, aangezien vrouwen die metformine kregen een significante afname van BMI hadden (p =0,02). Bovendien was de BMI-afname ≥5% wanneer patiënten zich aan metformine hechtten en de grootte van de maaltijdportie verminderden.
het meest recente onderzoek met metformine is opmerkelijk omdat het de eerste studie is waarin de effecten op lichaamsgewicht en samenstelling bij obese, insuline-resistente kinderen (gemiddelde leeftijd 10,1 ± 1,6 jaar) worden beoordeeld.46 patiënten hadden een significante familiegeschiedenis van type 2 diabetes, hyperlipidemie en 26,4% in de metforminegroep en 31.9% in de placebogroep had een diagnose van Pediatrisch metabool syndroom. De resultaten waren vergelijkbaar met onderzoeken bij adolescenten omdat de metforminegroep significant grotere dalingen had in BMI, BMI z-score en lichaamsgewicht (verschil -3,38 kg, p<0,001).Nuchtere plasmaglucose (p=0,007) en HOMA-IR-IR (p=0,006) verbeterden ook meer in de metforminegroep dan in de placebogroep.Tenslotte is metformine ook beoordeeld op het gewichtsbeheer bij adolescenten (gemiddelde leeftijd, 13,3 ± 2,4 jaar) die atypische antipsychotica (d.w.z. olanzapine, risperidon of quetiapine) kregen.Gedurende de behandelingsperiode van 16 weken was er weinig verandering in het gewicht van adolescenten die werden behandeld met metformine (gemiddeld = -0,03 kg/week), terwijl degenen die placebo kregen, bleven gewichtstoename (gemiddeld = +0,31 kg/week).
samengevat vertoonden Obese kinderen en adolescenten die gedurende maximaal 48 weken 1-2 g /dag metformine kregen,een verlaging van de BMI in vergelijking met placebo of de baseline-groep met -0,16 tot 3,2 kg/m2.35-40,42,43-46, 48 in één onderzoek werd echter een lichte toename van de BMI (+0,07 kg/m2) waargenomen gedurende een behandelingsperiode van 6 maanden, hoewel het resultaat niet significant bleek te zijn.De duur van de behandeling lijkt te hebben bijgedragen tot een verhoogde werkzaamheid, terwijl de grootte van de dosis metformine niet van invloed was. Grotere veranderingen in BMI werden waargenomen gedurende behandelperioden van 3 tot 4 maanden met een kleiner effect 6 tot 12 maanden na aanvang van de behandeling met metformine.35-46, 48 bovendien werd in één onderzoek een significant verschil in BMI waargenomen in de groep die met metformine werd behandeld (+0,5 kg/m2) in vergelijking met de placebogroep (-0,8 kg/m2) bij de 1-jarige follow-up, waarbij rekening werd gehouden met veranderingen in levensstijl die een grotere impact hadden op langetermijndoelen.37
er zijn verschillende beperkingen aan de onderzoeken. Het collectief kleine aantal deelnemers kan mogelijke verschillen tussen de twee groepen hebben verdoezeld. In de onderzoeken werden ook patiënten met ernstig obesitas geïncludeerd, van wie de meeste in gewicht bleven toenemen door aanpassing van de levensstijl voordat de behandeling werd gestart. Men zou verwachten om grotere verandering in BMI gezien het overgewicht van de patiënten te zien. Echter, zelfmotivatie en begrip van lifestyle modification counseling werden niet aangepakt, waarbij gedacht werd dat de geïncludeerde patiënten moeilijker kunnen zijn om beide te behandelen, met of zonder medicatie.
hoewel milde gastro-intestinale effecten waaronder misselijkheid, dunne ontlasting en abdominaal ongemak werden gemeld, werd metformine door de meeste patiënten goed verdragen.35,37-43,45 Bovendien werden geen ernstige bijwerkingen waargenomen en de therapietrouwpercentages waren vergelijkbaar met die van placebo (78% -94%).35,39-41,43,45,46,48 hogere percentages gastro-intestinale effecten werden waargenomen met metformine in de pediatrische studie (kinderen in de leeftijd van 6-12 jaar); na één maand behandeling waren gastro-intestinale bijwerkingen echter niet anders dan placebo en slechts 1 kind stopte ermee vanwege medicatie-intolerantie.In twee aanvullende onderzoeken werden slechts 3 andere patiënten waargenomen die vanwege gastro-intestinale bijwerkingen afhakten.41,45 de meeste deelnemers die uit de studies vielen deden dit als gevolg van aanhoudende gewichtstoename, niet-naleving, of andere niet-studie-gerelateerde factoren.37,44,45,48
verschillen in etniciteit en ras kunnen ook een rol spelen bij de behandeling met metformine. In twee Amerikaanse onderzoeken bleek metformine werkzamer te zijn bij blanken dan Afro-Amerikanen en/of Latijns-Amerikanen.Naast BMI-verschillen werden serumlipiden, insulinegevoeligheid, insulineresistentie-index, nuchtere insuline en glucose gemeten in de hierboven beschreven studies, wat varieerde resultaten opleverde. Met grote verschillen in resultaten en kleine steekproefgrootte, kunnen er verschillen zijn in specifieke ras of etnische groepen die de huidige proeven niet hebben ontdekt. Daarom moeten de effecten van de werkzaamheid van metformine worden onderzocht bij grotere groepen van etnisch diverse kinderen en adolescenten.
langdurige behandeling en follow-up werden ook niet onderzocht aangezien de langste behandelingsperiode 48 weken was, gevolgd door nog eens 48 weken monitoring. Hoewel metformine een bescheiden gewichtsverlies veroorzaakt tijdens een kortetermijnbehandeling, is het niet bekend of het na jarenlang gebruik bij kinderen en adolescenten een belofte heeft om gewichtsverlies aan te houden. Bijwerkingen, zoals verhoogde lactaat-of leverenzymen, of bijwerkingen, vooral gastro-intestinale, zijn noodzakelijk om te worden geëvalueerd tijdens en na langdurig gebruik. Daarnaast kan metformine een verstoorde glucosehomeostase of een verhoging van de serumlipiden ten goede komen bij kinderen en adolescenten met een hoog risico op de ontwikkeling van type 2 diabetes of cardiovasculaire aandoeningen, hoewel opnieuw langetermijnstudies nodig zijn.