要約
高血圧は慢性腎臓病の重要な原因であり、結果でもある。 多数の臨床試験からの証拠は血圧制御の利点を示しました。 しかし、高血圧に関するほとんどの研究は腎不全の患者を除外しているため、利用可能な結果が慢性腎疾患の患者に外挿することができるかどうか さらに、慢性腎臓病は、異質な自然史および病因を有する臨床障害の大規模なグループを包含する。 本稿では、慢性腎臓病の様々な形態における高血圧の治療を支持する現在の証拠をレビューし、現存する文献のギャップのいくつかを強調する。
1. はじめに
高血圧は、心血管および腎疾患の主要な危険因子である。 逆に、慢性腎臓病（CKD）は、二次性高血圧症の最も一般的な形態であり、それが心血管罹患率および死亡率の独立した危険因子であることを示唆する証拠 Ckdの有病率は、国立腎臓財団が糸球体濾過率（GFR）のレベルと腎損傷の証拠の有無に基づいて標準的な分類を発行して以来、より良好に特徴付けられて ステージ1および2CKDの患者は、腎損傷（例えば、タンパク尿）の証拠、およびgfrがそれぞれ≥90および60-89mL/分であることを示す必要がある。 ステージ3、4、および5は、腎損傷の他の証拠にかかわらず、それぞれ30-59、15-29、および<15mL/分のGFRに対応する。 米国の成人の10-13％がある程度のCKDに苦しんでいると推定されています。
多数の臨床試験からの証拠は、効果的な治療が制御されていない高血圧の有害な影響を改善することを明確に示しています。 残念なことに、ほとんどの試験はCKD患者を除外しており、CKD患者を特異的に標的とした試験は、主に腎疾患の進行に焦点を当てています。 本稿では、ckdにおける高血圧の疫学、病態生理、および治療法をレビューし、利用可能なエビデンスのギャップを強調します。
2. 疫学
米国では成人の約3人に1人が高血圧症を患っています。 高血圧の有病率はCKDの患者の間で高く、ckdの重大度と漸進的に増加します。 米国の非機関化成人の代表的なサンプルの全国調査に基づいて、高血圧はCKDのない個人の23.3％、ステージ1の35.8％、ステージ2の48.1％、ステージ3の59.9％、ステージ4-5ckd患者の84.1％に発生すると推定されている。 高血圧の有病率はまたCKDの原因と変わります;高血圧との強い連合は腎動脈の狭窄症（93%）、糖尿病性の腎症（87%）およびpolycystic腎臓病（74%）の患者で報告されました。
高血圧の有病率が高く、有効な薬剤が入手可能であるにもかかわらず、推奨される治療目標を達成している患者は少数である。 しかし、このような状況は、一般的な人口で変化する可能性があります。 最近のコホートと以前の数十年の患者との比較は、高血圧の意識とコントロールがそれぞれ69％から80％に、27％から50％に改善したことを示しています。 前向き観察研究に登録されたCKD患者に関する報告は、一般集団における現在のレベルと同様の高血圧の意識および制御の速度を記載している。 しかし、人口データは、高血圧の意識とコントロールだけでなく、他の心血管危険因子の適切な治療のオッズもCKD患者では低いことを示しています。 この不一致に対する可能性のある説明は、臨床ケアまたは遵守に対する研究参加の意図しない結果、および異なる研究集団の組成の違いである。 CKD患者のかなりの割合は、複数の抗高血圧薬を必要とするが—32％が一つの研究で四つ以上の抗高血圧薬を服用していた-非adherenceは、CKDのない患者よりも一般的 画像は、真の血圧の誤判断をもたらすCKD患者の間でマスクされ、白衣高血圧の高い有病率によってさらに複雑になり、したがって、確実に高血圧を診断し、血圧目標の達成を評価するために24時間の外来血圧モニタリングが必要である可能性がある。
高血圧症は、血液透析または腹膜透析の患者、および腎移植を受けた患者の間でも非常に一般的です。 腹膜透析の患者とは異なり、断続的な毎週三回の血液透析の患者の除去液はエピソード的であり、前、後、および透析間の血圧の間に大きな差をもたらす。 血圧のこの変化は、血液透析患者における高血圧および標的血圧の明確な定義を妨げる。 Agarwalおよびルイスは高血圧および制御を定義するために150/85の締切りのpredializationの血圧を提案しました; 彼らは、透析前血圧>150/85が、透析間外来血圧の上昇を予測する際に80％の感度を有することを示した。 この定義に基づいて、彼らは、血液透析患者の86％が高血圧を有し、そのうちわずか30％が適切な制御を有していたことを見出した。 高血圧の同じような有病率は腹膜の透析患者で報告され、腎臓の移植の受け手の70%に高血圧があります。
透析患者の血圧コントロールの利点について激しい論争が起こっている。 レジストリデータの分析は、血圧と死亡率との間のU字型の関係を示しています。 対照的に、心血管疾患のリスクが低い選択された患者の研究は、血圧とともに有害な心血管転帰のリスクが増加するという一般集団の観察を複製す この不一致の正確な病態生理学的根拠は不明であるが，低血圧の透析患者における高い死亡率は重度の心疾患が共存することによるものであることが示唆されている。 この説明を支持して、対照群よりも低い圧力を有するにもかかわらず、頻繁な血液透析ネットワーク（FHN）毎日の試験の介入群で見られる良好な結果である。 腎移植レシピエントでは、観察研究は、移植後の高血圧が移植不全および死亡の独立した危険因子であり、適切な血圧制御がこのリスクを減少させる
3. 病態生理学的考察
腎臓は長期的な血圧調節において非常に重要な役割を果たしており、ガイトンは、ナトリウムの腎臓取り扱いの障害がないと持続的な高血圧は起こらないと主張した。 実際には、実験的およびヒトの高血圧の事実上すべての形態は、正常な血圧で腎臓によるナトリウム排泄障害を示す。 大きな動物と単離された灌流腎臓を用いた彼の精液実験では、Guytonは血圧の急性上昇が腎臓ナトリウム排泄の活発な増加と血圧の正常化をもたらすことを示した。 逆に、ナトリウム負荷は、腎ナトリウム排泄が腎塊の70％の切除またはアンジオテンシンまたはアルドステロンの投与によって制約された場合にのみ、血圧を増加させた。 これらの状況下では、血圧の上昇は、総末梢抵抗の減少にもかかわらず、最初に細胞外液（ECF）体積の拡張によって媒介された。 この段階では、血圧の上昇は心拍出量の増加によって媒介され、これは主に収縮期高血圧として現れる。 しかし、時間の経過とともに、ECF量および心拍出量は正常化し、高血圧は末梢抵抗の上昇に起因し、拡張期血圧を増加させる。
微妙な腎欠損がヒトにおける本態性高血圧症の病因の根底にある可能性があることは、いくつかの証拠によってさらに支持されている。 組織学的に証明された高血圧性腎硬化症による腎不全患者のシリーズでは、正常血圧ドナーからの腎臓移植は、彼らの高血圧の解決をもたらした。 また、高血圧症の家族歴を有する正常血圧の個人は、家族歴のない人よりもナトリウム利尿が少なく、血圧が高い塩分負荷に反応することが示されて 最後に、致命的な事故の高血圧の犠牲者は、剖検シリーズの正常血圧コントロールよりも少ないネフロンに恵まれていた。 不適切なナトリウム排泄の原因となる腎欠損または欠損、またはその後の末梢抵抗の上昇を仲介する因子の正確な性質は不明のままである。
ckdによる高血圧症における容積拡張の重要な役割は、ckd患者の血圧制御に対する限外濾過または利尿薬の効果によって強調されている。 8時間の3週間または短い毎日の血液透析を使用する透析ユニットは、少数の患者だけが血圧制御のために降圧薬を必要とすると報告しています。 この観察は、より頻繁な透析群における死亡または左心室肥大の複合転帰の改善を示したFHN毎日の試験で確認されている。 同様に、腹膜透析、またはCKDの初期段階でのループ利尿薬の使用によって、より良好な容積および血圧制御を達成することができる。
正の塩バランスが支配的であるが、CKDにおける高血圧の発生における唯一の要因ではない。 上記のように、実験的証拠は、塩および水の保持に起因する高血圧が、末梢抵抗の増加によって維持されることを明確に実証している。 これは高血圧の尿毒症の人間で複製されました。 表1は、CKDで高血圧を引き起こすと提案されている要因のリストとそれに対応するメカニズムを示しています。
|
||||||||||||||||||||
| *詳細はテキストを参照してください。 ECF：細胞外液;RAS：レニン-アンギオテンシン系。 | ||||||||||||||||||||
レニン-アンギオテンシン系（RAS）の活性化は、最適化された限外濾過にもかかわらず、制御されていない高血圧を有する透析患者において十分に文書化さ 両側腎摘出術またはRASの阻害剤を有するそのような患者の治療は、血圧の制御をもたらすことが示されており、過剰なレニンの供給源として腎不全を示唆している。 その直接的な昇圧効果に加えて、rasの活性化は、交感神経系を刺激することによってCKDにおける高血圧に寄与する可能性がある。 微小神経学的研究では、CKDを有する患者は、アンジオテンシン変換酵素（ACE）阻害または両側腎摘出術に応答する交感神経活性を増加させている。 腎機能が良好に保存されている場合でも，ｒａｓの活性化は多発性嚢胞腎疾患における高血圧の病因において重要な因子であり，嚢胞を拡大することによる腎血管系の圧迫によるものと考えられている。 CKDにおける血管抵抗の増加を説明するために提案された他の要因には、エンドセリンおよび内因性ジギタリス様物質の産生の増加が含まれる ; 一酸化窒素およびキニンのようなvasodilatorsの減らされた生成;そしてvasodilatorとvasoconstrictorのプロスタグランジン間の不均衡。 高血圧および慢性腎臓病における酸化ストレスの優位性は不明であるが、それは一般的に両方の障害を伴い、その病因に部分的に寄与すると考えら
移植片機能は、腎移植後の高血圧の重要な予測因子である。 さらに、カルシニューリン阻害剤（タクロリムスおよびシクロスポリン）およびグルココルチコイドは、腎臓移植レシピエントにおける高血圧の病因に カルシニューリン阻害剤は血管収縮特性を有するが、正確なメカニズムは知られていない。 上記の血管活性物質の生物学における障害および平滑筋カルシウム代謝への影響が記載されている。 移植の腎動脈の狭窄、または動脈吻合に近位の動脈の狭窄は、腎移植後の高血圧のまれではあるが潜在的に可逆的な原因である。
4. 慢性腎臓病における高血圧の治療
CKD患者は、透析を必要とするよりも、主に心血管疾患から死亡する可能性が高い。 末期腎疾患（ESRD）を発症すると、透析患者は一般集団における年齢に合った対応者の8倍の死亡率を持ち、心血管の原因は死亡の50％以上を占めています。 したがって、この高リスク群では、変更可能な危険因子（例えば、高血圧）を制御することが非常に重要である。
5. 血圧目標
高血圧の予防、検出、評価、および治療に関する合同国家委員会VII（JNC VII）および腎臓疾患品質アウトカムイニシアチブ（K/DOQI）の最新の国家ガイ 以下に議論されるように、この血圧目標の達成は、CKDおよびタンパク尿を有する患者における腎疾患の進行を遅らせるという一貫した証拠がある。 しかし、この血圧目標がCKDのすべての患者に適用できるかどうかは疑問です。 第一に、有意なタンパク尿のない患者では、CKDのない高血圧患者に推奨されるものよりも積極的な血圧制御を支持するデータはない（<140/90）。 第二に、血圧制御の利点を調べるほとんどの臨床試験から主に除外されている70歳以上の患者における集中的な血圧低下の安全性は確立されてい 第三に、プロスペクティブ研究の二次分析は、ckd患者は、収縮期血圧が120mm hg以下に低下したときに脳卒中の過剰リスクを負う可能性があることを示 . CKD患者における単離された収縮期高血圧症の治療の利点は、臨床試験で直接試験されていない。 腎機能障害を有する患者を除外した高齢者プログラムにおける収縮期高血圧は、収縮期高血圧の治療が罹患率および死亡率を低下させることを示; しかし、アクティブな治療群で達成された平均収縮期血圧は143mmhgであったことに注意することが重要である。 CKD患者は高齢で心血管危険因子が多い傾向があるため、一部の患者、特に有意なタンパク尿がない患者では治療を個別化することをお勧めします。
CKD患者の血圧コントロールを検討したほとんどの臨床試験では、腎疾患の進行を主要エンドポイントとして使用し、蛋白尿の程度または腎臓病の病因によって研究集団を層別化した。 次のセクションでは、血圧の処置の利点のための証拠は糖尿病性のnephropathy、他のproteinuric腎臓の病気およびnonproteinuric腎症のために別に論議されます。 表2は、腎臓疾患の性質に応じたCKDにおける高血圧の治療をまとめたものです。
|
||||||||||||||||||||||||
| *詳細はテキストを参照してください。 BP：血圧;ACEI：アンギオテンシン変換酵素阻害剤;ARB：アンギオテンシン受容体遮断薬。 | ||||||||||||||||||||||||
6. 糖尿病性腎症における高血圧の治療
糖尿病性腎症の治療には、130/80mmHg未満の血圧目標を達成するためにACE阻害剤またはアンジオテンシン受容体ブロッカー（ARB）を含めるべきであると一般に認められている。 糖尿病性腎症における蛋白尿または腎機能の悪化に対する特定のクラスの抗高血圧薬の影響を調べたほとんどの臨床試験では、ACE阻害剤またはARBs 1型糖尿病患者では、カプトプリルによる治療は、微量アルブミン尿（30-300mgのアルブミンの毎日の尿中排せつ）の明白な蛋白尿への進行を遅らせ、ESRDへの明白な腎症の進行を遅らせた。 二つの大規模な臨床試験はまた、2型糖尿病による明白な糖尿病性腎症の患者におけるARBsイルベサルタンとロサルタンの使用は、腎疾患の進行のリスクを減少させたことを示しました。
現在推奨されている目標血圧<130/80を達成することの利点は、糖尿病性腎症の臨床試験で直接テストされていません。 しかし、既存の試験の二次分析は、血圧をこのレベルまで低下させることが腎および心血管の転帰を改善する可能性があることを示唆している。 英国プロスペクティブ糖尿病研究（UKPDS）は、2型糖尿病および高血圧の患者における150/85および180/85mmHg以下の血圧を低下させる効果を比較した。 レーザーを必要とする糖尿病性網膜症および血清クレアチニン>2mg/dLの患者は除外された; タイト対照群および通常対照群で達成された平均血圧はそれぞれ144/82および152/87mm hgであり、患者の80％以上が尿中アルブミン排excretion<50mg/Lを有していた。
Irbesartan in Diabetic Nephropathy Trial(IDNT)は、標準的な降圧療法にirbesartan、amlodipine、またはプラセボを添加した場合の再保護効果を評価しました。 すべての三つのグループは、1.9グラムの毎日の尿タンパク質排excretionの中央値を持っていたし、イルベサルタン、アムロジピン、およびプラセボ群の達成血圧は、それぞれ140/77、141/77、および144/80mm Hgであった。 IDNTの二次分析は、120mmHgの収縮期血圧までの血圧の進行性の低下は、心血管イベントや腎機能の低下から保護するが、血圧のさらなる低下は有害であるこ
normotensive Appropriate Blood Pressure Control in Diabetes(ABCD)およびModification of Diet in Renal Disease(MDRD)研究は、主要エンドポイントの低血圧の価値を証明できなかったが、事後分析において有益な効果を示唆した。 正常血圧ABCD試験は、2型糖尿病の正常血圧患者におけるニソルジピンまたはエナラプリルを用いた中等度の血圧低下と集中的に比較した。 集中的および中等度の治療アームの達成血圧は、それぞれ128/75および137/81mm Hgであった; マイクロアルブミン尿症の対応する率は21％および25％であった。 主要なエンドポイントである腎機能の低下率に差はなかったが、集中治療ではタンパク尿の程度が低かった。 ニソルジピンとエナラプリル両腕の間に差は認められなかった。 MDRD研究は、主に非糖尿病患者で構成されていました;それは、腎機能に対する集中的な対通常の血圧制御、および低対高タンパク質摂取の効果を比較し この研究では、異なる腕の間の主要な転帰に差はなかったが、サブグループ分析では、平均血圧を92mmHg（125/75mmhgに相当）に低下させると、糸球体濾過速度が25-55ml/分/1.73m2のサブセットで>3g/日、または>1g/日のタンパク尿を有するもので腎機能が保存されることが示された。
上記の要約が示すように、糖尿病性腎症患者におけるBPを<130/80に低下させる推奨を裏付けるデータの慎重なレビューは、ガイドラインを普遍的に適用; ほとんどの研究はこのレベルのコントロールを達成しておらず、勧告は主に事後分析に基づいています。 これは、糖尿病血圧（アコードBP）試験における心血管リスクを制御するためのアクションの結果に照らして特に当てはまります。 心血管疾患または心血管疾患の少なくとも二つの追加の危険因子を有する糖尿病患者のこの大規模な試験は、120または140mm Hg以下の収縮期血圧を低下 研究参加者は、0.9mg/dLの平均血清クレアチニンおよび最小または無タンパク尿を有していた。 集中的かつ標準的な治療で119と135mm Hgの収縮期血圧を達成したにもかかわらず、複合一次エンドポイント（非致命的な脳卒中、非致命的な心筋梗塞、または心血管死）または両群間の全原因死亡率に差はなかった。 集中的な対照群は、脳卒中のリスクが低かったが、重篤な副作用の高い率を犠牲にしていました。
7. 非糖尿病性蛋白尿性腎症における治療
対照臨床試験からの証拠は、血圧制御が非糖尿病性蛋白尿性腎疾患の進行を制限することを示している。 MDRD研究は、上記のように、タンパク尿の程度がタイトな血圧制御に由来する有益な効果を決定することを示唆した。 MDRD試験ではACE阻害剤の使用による追加の利益は見られなかったが、その後の無作為化対照試験では、特に有意なタンパク尿（1gm以上の毎日の尿タンパク質排せつ）を有する患者において、再保護のためのACE阻害剤の使用を支持している。 これらの研究は血圧<130/80に達していないため、このレベル以下の血圧を標的とするための最良の入手可能な証拠は、MDRD研究のサブグループ分析から得 非糖尿病性蛋白尿性腎疾患におけるＡｒｂの使用に関するデータは限られているが、Ａｒｂは一般にＡＣＥ阻害剤と同等であると考えられている。 Renoprotectionのためのサポートとは違って、これらの調査は心血管の結果の血圧制御の影響で十分なデータを提供しません。
8. 非蛋白尿性腎症における治療
非蛋白尿性腎症における<140/90よりも厳しい血圧制御、またはACE阻害剤またはARBsの使用の利点は確立されていません。 アフリカ系アメリカ人の腎臓病および高血圧（AASK）の研究では、患者はラミプリル、アムロジピン、またはメトプロロールによる治療と低および通常の血圧 中間分析は、それがラミプリルで治療されたものよりも悪い結果を持っていたことを示唆していたので、アムロジピン腕が途中で終了しました。 参加者のおおよその三分の二は、ベースラインで尿タンパク質対クレアチニン比が0.22未満（300mg/日に相当）であった。 低および通常の血圧群で達成された血圧は、それぞれ128/78および141/85mm Hgであった。 腎疾患の進行率に差はなかったが，ラミプリルはアムロジピンまたはメトプロロールよりも腎機能の悪化，ＥＳＲＤまたは死亡の複合二次転帰を減少させるのに有効であった。 AASKコホートの長期フォローアップは蛋白尿のハイレベルとのそれらで発生するこの利点を提案しました。 より厳しい血圧制御またはACE阻害剤の使用からの追加の利益の欠如は、重タンパク尿を特徴としない状態である多発性嚢胞腎疾患の患者においても
9. 併用療法
CKD患者のほとんどは、高血圧の治療のために複数の降圧薬を必要とします。 作用の相補的なメカニズムを有するか、または他の併存状態に対処することが示されている薬剤を選択することは、治療を最適化し、副作用を最小 ループ利尿薬は、多くの場合、ボリューム過負荷または高カリウム血症を治療するために必要です。
ACE阻害剤とARBsによる二重遮断は、いずれのクラス単独よりも蛋白尿を大幅に減少させますが、腎機能を維持したり、心血管転帰を改善したりすることは証明されていません。 懸念されるのは、進行中のテルミサルタン単独およびラミプリルグローバルエンドポイント試験（ONTARGET）との併用で観察される有害事象のリスクの増加である。 血管疾患のリスクが高い患者のこの大規模な試験では、平均血清クレアチニンは約1.1mg/dLであり、参加者の三分の一は正常血圧であり、患者のわずか13％; 二重遮断は腎機能の悪化および高カリウム血症と関連しており、心血管イベントまたは死亡率に差はなかった。 アルドステロン拮抗薬をRASの阻害剤と組み合わせることは、追加の抗蛋白尿効果を有するが、同じ理由で推奨されるべきである—証明された臨床上の利益の欠如および副作用のリスクの増加。
CKD患者における直接レニン阻害剤からなるRASの併用遮断の役割と安全性はまだ完全には解明されていない。 糖尿病における蛋白尿の評価におけるアリスキレン（AVOID）試験は、GFR>30ml/分/1.73m2および高カリウム血症の証拠を有さない慎重に選択された糖尿病患者のグループを研究し、ロサルタンへのアリスキレンの添加は十分に耐容性であり、アルブミン尿を減少させた。 回避と同様の程度のCKDを有する糖尿病患者の進行中の臨床試験の結果を含む将来の研究の結果は、直接レニン阻害剤を用いたRASの併用遮断が困難な臨床エンドポイントの改善をもたらすかどうかを答える可能性がある。
10. 非薬理学的療法
ckd患者のほとんどの患者では血圧を制御するために薬理学的療法が必要であることが多いが、ナトリウム制限、禁煙、中等度のアルコール消費、体重減少、および定期的な運動は、ckdにおける高血圧の効果的な治療の包括的な戦略の一部であるべきである。 タンパク質、リン、カリウムの摂取を最適に調節するためには、CKDの段階に応じて食事の推奨事項を変更する必要があります。
11. 腎動脈狭窄の治療
アテローム性動脈硬化性腎動脈狭窄は、高血圧およびCKDを引き起こす可能性がある。 ほとんどの病変は無症候性であるため、真の有病率は知られていない。 無関係な徴候のための血管造影を経ている保険金請求データおよび患者の調査は0.5%から45%高いまで及ぶ有病率の広い変化を報告します。 この疾患の自然史も議論の余地があり、進行性腎不全または難治性高血圧症を発症する患者は少数である。 今日まで、対照臨床試験では、経皮的血管再生が医学的治療よりも優位であることは実証されていない。 しかし、これらの研究は長期間にわたり、さまざまな介入、参入基準、治療プロトコル、およびエンドポイントを採用しました。 大規模な進行中の試験の結果が血管再建の役割を明らかにするまで、高血圧および他のアテローム性動脈硬化因子の医学的治療は、アテローム性動脈 再発性肺水腫、孤立性または移植された腎臓、または悪化する腎不全の患者では、血管再建が保証される可能性がある。
12. 腎移植後の高血圧の治療
天然の慢性腎臓病の証拠に基づいて、K/DOQIは腎移植レシピエントにおける血圧<130/80を目指すことを推奨しています。 上述したように、蛋白尿天然腎疾患を有さない患者へのこの目標の適用性は確立されていない。 降圧剤の特定のクラスは、血圧自体の制御から得られるものを超えて移植レシピエントに追加の利益を提供するかどうかも知られていません。 特定の種類の薬剤に対する特定の禁忌または説得力のある適応症がない限り、任意の抗高血圧剤を移植レシピエントに使用することができる。 非ジヒドロピリジンカルシウムチャネルブロッカー（ジルチアゼム、ベラパミル）およびRASの阻害剤を使用する場合、前者はシトクロムP450系による免疫抑制剤の代謝を阻害し、後者は高カリウム血症を引き起こす可能性があるため、密接なモニタリングが保証される。
13. 実験的アプローチ
デバイス技術の進歩により、技術的な困難や過度の罹患率のために放棄された耐性高血圧に対する侵襲的な前薬療法介入の復活が可能になった。 頚動脈洞刺激およびカテーテルベースの腎交感神経脱神経の予備的結果は、血圧の持続的な低下が許容可能なリスクで達成できることを示唆している。 これらの初期の結果がCKD患者を含む多様な臨床現場で複製されれば、耐性高血圧の治療の選択肢の範囲が拡大するであろう。
14. 概要
CKD患者における高血圧の治療は、根底にある腎臓病の性質を考慮する必要があります。 糖尿病性腎症または蛋白尿性非糖尿病性腎疾患の患者は、許容される場合、ACE阻害剤またはARBsによる目標血圧<130/80mm Hgまでの治療を受ける。 <140/90mm Hgの目標は、他の形態のCKDを有するほとんどの患者にとって許容可能である。 RASの二重または三重の遮断は、一般的に避けるべきである。