Trattamento dell'obesità nei bambini e negli adolescenti | Anne Marie

Metformina

La metformina (Glucophage; Bristol-Myers Squibb Company, Princeton, NJ) è un derivato della biguanide utilizzato per il trattamento del diabete mellito di tipo 2 negli adulti e nei bambini di almeno 10 anni di età.30 Il grasso corporeo in eccesso è associato a insulino-resistenza e disglicemia e può predire lo sviluppo del diabete di tipo 2 e/o della sindrome metabolica nei bambini.31-33 La metformina attiva la chinasi proteica adenosina monofosfato-attivata per ridurre la produzione di glucosio epatico, diminuire l’assorbimento intestinale del glucosio e aumentare la sensibilità all’insulina per migliorare l’assorbimento e l’utilizzo del glucosio periferico.30 Inoltre, la metformina inibisce la lipogenesi delle cellule adipose e può ridurre l’assunzione di cibo aumentando un peptide simile al glucogeno.34 Sebbene la metformina non sia approvata dalla FDA per il trattamento dell’obesità pediatrica, è stata valutata in diversi piccoli studi clinici per la riduzione del peso in bambini e adolescenti obesi, obesi con iperinsulinemia o che hanno guadagnato peso eccessivo secondario al trattamento con un agente antipsicotico atipico. La tabella 2 riassume l’uso di metformina per il trattamento dell’obesità nei bambini e negli adolescenti.35-48

Nel 2006, un crossover trial è stato condotto per valutare l’effetto sulla composizione corporea e la sensibilità all’insulina in 28 bambini e negli adolescenti (di età media, 12.5 ± 2,2 anni) che sono stati sottoposti a un endocrino ambulatorio per l’obesità (BMI basale, il 35,2 ± 5,1 kg/m2) e il sospetto clinico di insulino-resistenza.35 Dei pazienti inclusi nello studio, l ‘ 89% aveva una storia familiare di sindrome metabolica e di acantosi nigricans. I pazienti hanno ricevuto metformina o placebo per 6 mesi, ciascuno con un periodo di washout di 2 settimane tra i farmaci. Non sono state implementate modifiche alla dieta o allo stile di vita. La metformina ha avuto un effetto maggiore del placebo sul peso (-4,35 kg, p=0,02), sul BMI (-1,3 kg/m2, p=0,002), sulla circonferenza della vita (-2,8 cm, p=0,003) e sul tessuto adiposo addominale sottocutaneo (-52,5 cm2, p=0,002). Tuttavia, non sono stati osservati benefici significativi per la sensibilità all’insulina, sebbene sia stato osservato un effetto terapeutico benefico per l’insulina a digiuno (-2,2 mU/L, p=0,011) e il glucosio a digiuno (-0,2 mmol/L, p=0,048).

Un altro studio ha incluso 43 bambini e adolescenti obesi (età media, 12,5 ± 3,6 anni) che hanno continuato ad avere un BMI crescente nonostante almeno 3 mesi di esercizio ambulatoriale e consulenza nutrizionale.Sono stati studiati 36 pazienti che hanno ricevuto metformina più un multivitaminico fino a 16 mesi. L ‘efficacia è stata valutata in base alle variazioni dell’ IMC. I pazienti sono stati stratificati in base alla razza e alla loro sensibilità all’insulina pretrattamento, che è stata determinata dall’uso di test di tolleranza al glucosio orale. Lo studio ha concluso che la metformina è stata efficace nel promuovere una diminuzione dei punteggi BMI e BMI z, a condizione che il paziente fosse insulino-resistente e caucasico (-2,7 kg/m2 a 4 mesi, p<0,001 e -1,6 kg/m2 a 12 mesi, p=0,32). I pazienti afroamericani non hanno risposto alla metformina e hanno avuto un aumento del BMI sia alle visite di follow-up a 4 mesi che a 12 mesi (+0,5 kg/m2, p=0,57; e +4,6 kg/m2, p=0,53, rispettivamente). Questo studio ha avuto una percentuale più alta di pazienti afro-americani (cioè, 38%) rispetto a studi simili,37 che possono aver influenzato l’esito del BMI z-score. Pertanto, lo studio ha scelto di riportare i risultati per etnia e non per l’intera popolazione dello studio.

Uno studio a lungo termine ha valutato gli effetti sul BMI in 39 adolescenti obesi euglicemici con un’età media di 14,8 ± 1,3 anni).37 Pazienti sono stati randomizzati da 1:1 a 48 settimane di trattamento con metformina a rilascio prolungato (XR) (Glucophage XR; Bristol-Myers Squibb Company, Princeton, NJ) o placebo, seguiti da ulteriori 48 settimane di monitoraggio. Alla fine del trattamento, il gruppo metformina XR aveva una significativa diminuzione del BMI rispetto ad un aumento del BMI nel gruppo placebo (p = 0,03). Questa differenza nel BMI è persistita per 12-24 settimane dopo la fine del periodo di trattamento. I risultati secondari includevano la composizione corporea, il grasso addominale e l’indice di resistenza all’insulina; tutti sono risultati non statisticamente significativi.

Ulteriori studi hanno studiato gli effetti della metformina con dosaggi giornalieri da 1 a 1.7 g al giorno per bambini e adolescenti obesi con iperinsulinemia che possono essere ad aumentato rischio di comorbidità correlate all’obesità.1 Gli adolescenti morbosamente obesi e iperinsulinemici (peso medio 116 ± 5,1 kg) sono stati valutati per gli effetti di peso, lipidi e sensibilità all’insulina della metformina.38 Ventiquattro pazienti sono stati sottoposti a una dieta ipocalorica in aggiunta a metformina o placebo per 8 settimane. Rispetto al gruppo placebo, il gruppo metformina ha avuto una maggiore perdita di peso (p <0,01), una maggiore diminuzione del grasso corporeo (p<0.001) e maggiore attenuazione dell’area sotto la curva risposta insulinica a un test di tolleranza al glucosio orale (p<0,001). Nei soggetti trattati con metformina, ciò è stato associato ad una maggiore sensibilità all’insulina determinata dai rapporti di glucosio e insulina plasmatici a digiuno e dalle corrispondenti riduzioni dei livelli di colesterolo, trigliceridi e acidi grassi liberi (p<0,01, p<0,05, rispettivamente).

Un altro studio ha valutato l’effetto della metformina sul BMI, sulla tolleranza al glucosio e sui lipidi sierici in 29 adolescenti obesi (età media, 14,4 ± 0,6 anni).I criteri di inclusione 39 includevano iperinsulinemia a digiuno e una storia familiare di diabete di tipo 2. Tuttavia, i pazienti sono stati determinati come non diabetici in base alle concentrazioni di glucosio nel siero e di emoglobina A1c a digiuno. I pazienti sono stati randomizzati a ricevere metformina o placebo per 6 mesi senza restrizioni caloriche. La metformina ha causato un calo del BMI (-1,3% rispetto al basale; DS, 0,12) e dei livelli di glucosio a digiuno (84,9 ± 2,2 mg% vs. 75,1 ± 1,6 mg%; entrambi, p<0,02). Anche le concentrazioni di insulina a digiuno sono diminuite nel gruppo trattato con metformina rispetto al basale (p<0,01). Al contrario, il BMI e i livelli di glucosio a digiuno sono aumentati nel gruppo placebo, mentre i livelli di insulina a digiuno non sono cambiati rispetto al basale. Inoltre, i lipidi sierici sono diminuiti sia nei gruppi trattati con placebo che con metformina, sebbene nessuno dei due fosse statisticamente significativo.

Il più grande studio di metformina fino ad oggi ha incluso 120 bambini e adolescenti turchi obesi (età media 11,8 ± 2.8 anni) e ha cercato di determinare l’efficacia di basse dosi di metformina in combinazione con dieta personalizzata, esercizio fisico e terapia comportamentale per 6 mesi rispetto al placebo per aumento di peso e iperinsulinemia.40 Nel gruppo metformina, c’è stato un calo significativo del BMI (da 28,5 ± 3,4 a 26,7 ± 4 kg/m2, p<0,001), degli indici di digiuno e di sensibilità all’insulina postprandiale e all’insulina (p<0,001). Tuttavia, non sono stati osservati cambiamenti significativi tra i gruppi negli esiti secondari della pressione arteriosa sistolica e diastolica o dei lipidi sierici.

In uno studio svizzero più piccolo, 70 bambini e adolescenti obesi insulino-resistenti (età media, 13,7 ± 2,1 anni) hanno ricevuto basse dosi di metformina rispetto al placebo.41 Tutti i pazienti presentavano comorbidità correlate all’obesità, comprese le caratteristiche della sindrome metabolica. I risultati per i parametri metabolici, tra cui la valutazione del modello di omeostasi per l’indice di resistenza all’insulina (HOMA-IR) e l’indice di sensibilità all’insulina, sono entrambi biomarcatori per la resistenza all’insulina, migliorati nel 73% dei pazienti trattati con metformina rispetto al 54% del gruppo placebo (p=0,048); il BMI è rimasto invariato.

Uno studio separato ha valutato la metformina combinata con modificazione dello stile di vita in 30 adolescenti cinesi obesi (età media, 12 ± 1,7 anni) con sindrome metabolica definita come insulino-resistenza, ipertensione e dislipidemia. Venti dei partecipanti 30 che hanno terminato una visita di follow-up di 3 mesi hanno sperimentato una riduzione del BMI, della pressione sanguigna, dei livelli sierici di trigliceridi e colesterolo e dell’HOMA-IR (tutti p<0.001).42

Ulteriori studi hanno esaminato la metformina a dosi giornaliere più elevate (cioè 1,5-2 g al giorno) nei bambini più grandi e negli adolescenti con insulino-resistenza. Ventotto adolescenti (età media, 15 ± 2 anni) sono stati reclutati da una clinica per l’obesità per ricevere metformina o placebo per 4 mesi.43 Pazienti avevano iperlipidemia, fattori di rischio cardiovascolare e aumento degli indici di sensibilità all’insulina. I risultati hanno rilevato cambiamenti significativi nel BMI (p=0,02) e nei livelli di insulina a digiuno (p=0,05); tuttavia, una diminuzione della sensibilità all’insulina non è stata significativa (p = 0,1) quando aggiustata per le differenze al basale. Inoltre, il recupero della frequenza cardiaca dopo l’esercizio step è migliorato significativamente dopo la metformina rispetto al placebo (p = 0,03). Poiché il recupero della frequenza cardiaca ha dimostrato di essere un potente predittore della mortalità generale e dello sviluppo del diabete di tipo 2, una diminuzione suggerisce una possibile riduzione dei fattori di rischio cardiovascolare.49,50

Altri due studi sono stati condotti con grandi dosi giornaliere di metformina in adolescenti insulino-resistenti. Venticinque pazienti (età media 13,1 ± 3 anni) con una significativa storia familiare di diabete di tipo 2 sono stati randomizzati per ricevere un intervento strutturato sullo stile di vita in aggiunta a metformina o placebo.44 Risultati sono stati significativi per la diminuzione del BMI e dei lipidi sierici (p< 0.05) compresi i livelli di trigliceridi, HDL e LDL nel gruppo di trattamento farmacologico. I livelli di insulina a digiuno e HOMA-IR sono entrambi diminuiti nel gruppo di intervento sullo stile di vita rispetto al basale, ma i livelli non sono cambiati significativamente con lo stile di vita e la metformina rispetto al controllo. Allo stesso modo, 85 adolescenti (età media, 15,5 ± 1,7 anni) con una significativa storia familiare di diabete di tipo 2 hanno ricevuto metformina o placebo insieme alla fissazione mensile degli obiettivi per la modifica della dieta e dell’esercizio fisico. 45 Non sono state osservate differenze tra i gruppi nella perdita di peso o nelle misure del metabolismo del glucosio. Tuttavia, c’è stata una differenza notata tra i sessi, poiché le femmine che ricevevano metformina hanno avuto una significativa diminuzione del BMI (p =0,02). Inoltre, quando è stato riscontrato che i pazienti aderivano alla metformina e riducevano la dimensione della porzione del pasto, la riduzione del BMI era ≥5%.

Il più recente studio sulla metformina è degno di nota in quanto è il primo studio per valutare gli effetti sul peso corporeo e sulla composizione in bambini obesi insulino-resistenti (età media 10,1 ± 1,6 anni).46 Pazienti inclusi avevano una significativa storia familiare di diabete di tipo 2, iperlipidemia e 26,4% nel gruppo metformina e 31.il 9% nel gruppo placebo ha avuto una diagnosi di sindrome metabolica pediatrica. I risultati sono stati simili agli studi sugli adolescenti in quanto il gruppo metformina aveva diminuzioni significativamente maggiori del BMI, del BMI z-score e del peso corporeo (differenza -3,38 kg, p<0,001).Anche il glucosio plasmatico a digiuno (p=0,007) e l’HOMA-IR-IR (p=0,006) sono migliorati di più nei gruppi trattati con metformina rispetto al gruppo placebo.

Infine, la metformina è stata valutata anche per i suoi effetti sulla gestione del peso negli adolescenti (età media, 13,3 ± 2,4 anni) trattati con antipsicotici atipici (cioè olanzapina, risperidone o quetiapina).Durante il periodo di trattamento di 16 settimane, il peso degli adolescenti trattati con metformina è stato leggermente modificato (media = -0,03 kg/settimana), mentre quelli trattati con placebo hanno continuato ad aumentare di peso (media = +0,31 kg/settimana).

In sintesi, i bambini e gli adolescenti obesi trattati con metformina 1-2 g /die fino a 48 settimane hanno avuto una riduzione del BMI rispetto al placebo o al gruppo basale da -0,16 a 3,2 kg/m2.35-40,42,43-46,48 Tuttavia, uno studio ha osservato un leggero aumento del BMI (+0,07 kg/m2) in un periodo di trattamento di 6 mesi, sebbene il risultato sia risultato non significativo.La durata del trattamento sembra aver contribuito ad aumentare l ‘efficacia, mentre l’ entità della dose di metformina non è stata influente. Maggiori variazioni del BMI sono state osservate nei periodi di trattamento da 3 a 4 mesi, con minore effetto osservato a 6-12 mesi dopo l’inizio della terapia con metformina.35-46, 48 Inoltre, uno studio ha osservato una differenza significativa nel BMI nel gruppo in trattamento con metformina (+0,5 kg/m2) rispetto al gruppo placebo (-0,8 kg/m2) al follow-up di 1 anno, considerando che la modifica dello stile di vita ha un impatto maggiore sugli obiettivi a lungo termine.37

Ci sono diverse limitazioni degli studi. Il numero collettivamente ridotto di partecipanti potrebbe aver oscurato possibili differenze tra i due gruppi. Gli studi hanno anche arruolato pazienti gravemente obesi, la maggior parte dei quali ha continuato ad aumentare di peso con la modifica dello stile di vita prima di iniziare il trattamento. Ci si aspetterebbe di vedere un maggiore cambiamento nel BMI dato il peso eccessivo dei pazienti. Tuttavia, l’auto-motivazione e la comprensione della consulenza sulla modifica dello stile di vita non sono state affrontate, dando il pensiero che i pazienti arruolati potrebbero essere più difficili da trattare entrambi, con o senza farmaci.

Sebbene siano stati riportati lievi effetti gastrointestinali tra cui nausea, perdita di feci e disturbi addominali, la metformina è stata ben tollerata nella maggior parte dei pazienti.35,37-43,45 Inoltre, non sono stati osservati effetti avversi gravi e i tassi di aderenza ai farmaci sono stati simili a quelli del placebo (78% -94%).35,39-41,43,45,46,48 Tassi più elevati di effetti gastrointestinali sono stati osservati con metformina nello studio pediatrico (bambini di età compresa tra 6 e 12 anni); tuttavia, entro un mese di trattamento, gli effetti collaterali gastrointestinali non erano diversi dal placebo e solo 1 bambino ha abbandonato a causa di intolleranza ai farmaci.46 Due ulteriori studi hanno rilevato solo altri 3 pazienti che hanno abbandonato a causa di effetti collaterali gastrointestinali.41,45 La maggior parte dei partecipanti che hanno abbandonato gli studi lo ha fatto a causa del continuo aumento di peso, della non conformità o di altri fattori non correlati allo studio.37,44,45,48

Le differenze di etnia e razza possono anche svolgere un ruolo nel trattamento con metformina. In due studi negli Stati Uniti, la metformina ha dimostrato di essere più efficace nei caucasici rispetto agli afroamericani e/o ispanici.36,45 Oltre le differenze di BMI, i lipidi sierici, la sensibilità all’insulina, l’indice di resistenza all’insulina, l’insulina a digiuno e il glucosio sono stati misurati negli studi sopra descritti, ottenendo risultati che variavano. Con ampie variazioni nei risultati e piccole dimensioni del campione, ci possono essere differenze in razza specifica o gruppi etnici che le prove attuali non hanno rilevato. Pertanto, gli effetti dell’efficacia della metformina devono essere studiati in gruppi più ampi di bambini e adolescenti etnicamente diversi.

Anche il trattamento a lungo termine e il follow-up non sono stati studiati in quanto il periodo di trattamento più lungo è stato di 48 settimane, seguito da ulteriori 48 settimane di monitoraggio. Sebbene la metformina produca una modesta perdita di peso durante il trattamento a breve termine, non è noto se abbia una promessa per sostenere la perdita di peso dopo anni di utilizzo nei bambini e negli adolescenti. Gli effetti contrari, quali il lattato elevato o gli enzimi del fegato, o gli effetti collaterali, particolarmente gastrointestinali, sono necessari per valutato durante e dopo l’uso a lungo termine. Inoltre, la metformina può beneficiare di una ridotta omeostasi del glucosio o di un aumento dei lipidi sierici nei bambini e negli adolescenti ad alto rischio per lo sviluppo di diabete di tipo 2 o malattie cardiovascolari, anche se sono necessari studi a lungo termine.