Ipertensione nella malattia renale cronica: navigando l’evidenza

Abstract

L’ipertensione è sia una causa importante che una conseguenza della malattia renale cronica. L’evidenza di numerosi studi clinici ha dimostrato il beneficio del controllo della pressione arteriosa. Tuttavia, non è chiaro se i risultati disponibili possano essere estrapolati a pazienti con malattie renali croniche perché la maggior parte degli studi sull’ipertensione ha escluso pazienti con insufficienza renale. Inoltre, la malattia renale cronica comprende un ampio gruppo di disturbi clinici con storia naturale eterogenea e patogenesi. In questo articolo, esaminiamo le prove attuali a sostegno del trattamento dell’ipertensione in varie forme di malattia renale cronica e evidenziamo alcune delle lacune nella letteratura esistente.

1. Introduzione

L’ipertensione è un importante fattore di rischio per le malattie cardiovascolari e renali. Al contrario, la malattia renale cronica (CKD) è la forma più comune di ipertensione secondaria e l’evidenza crescente suggerisce che è un fattore di rischio indipendente per morbilità e mortalità cardiovascolare . La prevalenza di CKD è stata caratterizzata meglio da quando la National Kidney Foundation ha emesso una classificazione standard basata sul livello di velocità di filtrazione glomerulare (GFR) e sulla presenza o assenza di prove di danno renale. I pazienti con insufficienza renale cronica di stadio 1 e 2 devono mostrare evidenza di danno renale (ad es. proteinuria) e GFR ≥90 e 60-89 mL/minuto, rispettivamente. Gli stadi 3, 4 e 5 corrispondono a GFR di 30-59, 15-29 e <15 mL/minuto, rispettivamente, indipendentemente da qualsiasi altra evidenza di danno renale . Si stima che il 10-13% degli adulti negli Stati Uniti soffra di un certo grado di CKD .

L’evidenza di un gran numero di studi clinici ha chiaramente dimostrato che un trattamento efficace migliora gli effetti dannosi dell’ipertensione non controllata . Sfortunatamente, la maggior parte degli studi ha escluso i pazienti con CKD e gli studi che hanno specificamente mirato ai pazienti con CKD si sono concentrati principalmente sulla progressione della malattia renale come endpoint clinico primario. In questo articolo, esaminiamo l’epidemiologia, la fisiopatologia e la terapia dell’ipertensione nella CKD ed evidenziamo le lacune nelle prove disponibili.

2. Epidemiologia

Circa un adulto su tre negli Stati Uniti ha ipertensione . La prevalenza dell’ipertensione è più alta tra i pazienti con CKD, aumentando progressivamente con la gravità della CKD. Sulla base di un sondaggio nazionale su un campione rappresentativo di adulti non istituzionalizzati negli Stati Uniti, si stima che l’ipertensione si verifichi nel 23,3% degli individui senza CKD e nel 35,8% dello stadio 1, nel 48,1% dello stadio 2, nel 59,9% dello stadio 3 e nell ‘ 84,1% dei pazienti con CKD di stadio 4-5 . La prevalenza dell’ipertensione varia anche con la causa della CKD; una forte associazione con ipertensione è stata riportata in pazienti con stenosi dell’arteria renale (93%), nefropatia diabetica (87%) e malattia renale policistica (74%) .

Nonostante l’alta prevalenza di ipertensione e la disponibilità di farmaci efficaci, solo una minoranza di pazienti raggiunge gli obiettivi di trattamento raccomandati. Tuttavia, questa situazione potrebbe cambiare nella popolazione generale. Il confronto delle coorti recenti con i pazienti nei decenni precedenti mostra che la consapevolezza e il controllo dell’ipertensione sono migliorati dal 69% all ‘ 80% e dal 27% al 50%, rispettivamente . I rapporti su pazienti con insufficienza renale cronica arruolati in studi prospettici osservazionali hanno descritto tassi di consapevolezza e controllo dell ‘ ipertensione come simili agli attuali livelli nella popolazione generale . I dati sulla popolazione, tuttavia, indicano che non solo la consapevolezza e il controllo dell’ipertensione, ma anche le probabilità di un trattamento adeguato di altri fattori di rischio cardiovascolare sono inferiori in quelli con CKD . Possibili spiegazioni a questa discrepanza sono la conseguenza non intenzionale della partecipazione allo studio sull’assistenza clinica o sull’aderenza e le differenze nella composizione delle diverse popolazioni dello studio. Sebbene una percentuale considerevole di pazienti affetti da insufficienza renale cronica richieda più farmaci antipertensivi—il 32% assumeva quattro o più farmaci antipertensivi in uno studio-la non aderenza non sembra essere più comune che nei pazienti senza insufficienza renale cronica . Il quadro è ulteriormente complicato dall’alta prevalenza di ipertensione mascherata e da camice bianco tra i pazienti con CKD, che si traduce in una errata classificazione della pressione arteriosa vera; il monitoraggio ambulatoriale della pressione arteriosa 24 ore può, quindi, essere necessario per diagnosticare in modo affidabile l’ipertensione e valutare il raggiungimento degli obiettivi di pressione sanguigna .

L’ipertensione è anche estremamente comune tra i pazienti in emodialisi o dialisi peritoneale e coloro che hanno subito un trapianto renale. A differenza dei pazienti in dialisi peritoneale, il fluido di rimozione nei pazienti in emodialisi intermittente-tre volte alla settimana è episodico, portando a grandi differenze tra la pressione sanguigna pre-, post-e interdialisi. Questa variazione della pressione sanguigna impedisce una chiara definizione di ipertensione e la pressione arteriosa bersaglio in pazienti emodialisi. Agarwal e Lewis hanno proposto un taglio predialysis pressione sanguigna di 150/85 per definire l’ipertensione e il controllo; hanno mostrato che la pressione arteriosa predialitica >150/85 ha una sensibilità dell ‘ 80% nel predire una pressione arteriosa ambulatoriale interdialitica elevata . Sulla base di questa definizione, hanno scoperto che l ‘ 86% dei pazienti in emodialisi aveva ipertensione, di cui solo il 30% aveva un controllo adeguato . Una prevalenza simile di ipertensione è stata riportata in pazienti sottoposti a dialisi peritoneale e oltre il 70% dei pazienti sottoposti a trapianto renale ha ipertensione .

Intense polemiche circondano il beneficio del controllo della pressione arteriosa nei pazienti in dialisi . Le analisi dei dati del registro mostrano una relazione a forma di U tra pressione sanguigna e mortalità. Al contrario, studi su pazienti selezionati a basso rischio di malattie cardiovascolari replicano l’osservazione nella popolazione generale che il rischio di esiti cardiovascolari avversi aumenta con la pressione sanguigna. Mentre la base fisiopatologica esatta per questa discrepanza non è chiara, è stato suggerito che l’alta mortalità nei pazienti dializzati con pressione sanguigna più bassa è dovuta alla coesistenza di gravi malattie cardiache. A sostegno di questa spiegazione è il risultato favorevole visto nel braccio di intervento dello studio giornaliero Frequent Hemodialysis Network (FHN) nonostante abbia una pressione inferiore rispetto al gruppo di controllo . Nei pazienti sottoposti a trapianto renale, studi osservazionali suggeriscono che l’ipertensione post-trapianto è un fattore di rischio indipendente per il fallimento e la morte del trapianto e che un adeguato controllo della pressione arteriosa riduce questo rischio .

3. Considerazioni fisiopatologiche

I reni svolgono un ruolo così vitale nella regolazione della pressione arteriosa a lungo termine che Guyton ha sostenuto che l’ipertensione sostenuta non potrebbe verificarsi in assenza di compromissione della gestione renale del sodio . Infatti, praticamente tutte le forme di ipertensione sperimentale e umana presentano una ridotta escrezione di sodio da parte dei reni a pressione sanguigna normale . Nei suoi esperimenti seminali utilizzando grandi animali e reni perfusi isolati, Guyton ha dimostrato che l’aumento acuto della pressione sanguigna si traduce in un rapido aumento dell’escrezione renale di sodio e nella normalizzazione della pressione sanguigna. Al contrario, il carico di sodio ha aumentato la pressione sanguigna solo quando l’escrezione renale di sodio è stata limitata dall’ablazione del 70% della massa renale o dalla somministrazione di angiotensina o aldosterone. In queste circostanze, l’aumento della pressione arteriosa è stato inizialmente mediato dall’espansione del volume del liquido extracellulare (ECF), nonostante la riduzione della resistenza periferica totale. In questa fase, l’aumento della pressione sanguigna è mediato da un aumento della gittata cardiaca; questo si manifesta come ipertensione sistolica prevalentemente. Nel corso del tempo, tuttavia, il volume ECF e la gittata cardiaca si normalizzano e la pressione alta deriva da un’elevata resistenza periferica, che aumenta la pressione diastolica.

Che sottili difetti renali possano essere alla base della patogenesi dell’ipertensione essenziale nell’uomo è supportato ulteriormente da diverse linee di evidenza. In una serie di pazienti con insufficienza renale a causa di nefrosclerosi ipertensiva istologicamente provata, il trapianto con reni da donatori normotesi ha portato alla risoluzione della loro ipertensione . È stato anche dimostrato che gli individui normotesi con storia familiare di ipertensione rispondono al carico di sale con meno natriuresi e pressione sanguigna più alta rispetto a quelli senza storia familiare . Infine, le vittime ipertese di incidenti mortali erano dotate di meno nefroni rispetto ai controlli normotensivi in una serie di autopsie . L’esatta natura del difetto renale o dei difetti responsabili di una inappropriata escrezione di sodio, o dei fattori che mediano il successivo aumento della resistenza periferica, rimane poco chiara.

Il ruolo critico dell’espansione del volume nell’ipertensione dovuta alla CKD è sottolineato dall’effetto dell’ultrafiltrazione o dei diuretici sul controllo della pressione arteriosa nei pazienti con CKD. Unità di dialisi che impiegano otto ore tre volte alla settimana o breve rapporto di emodialisi giornaliera che solo una minoranza di pazienti richiedono farmaci antipertensivi per il controllo della pressione sanguigna . Questa osservazione è confermata nello studio giornaliero FHN, che ha anche mostrato un miglioramento dell’esito composito della morte o dell’ipertrofia ventricolare sinistra nel gruppo di dialisi più frequente . Allo stesso modo , un migliore controllo del volume e della pressione sanguigna potrebbe essere ottenuto mediante dialisi peritoneale o uso di diuretici dell’ansa nelle fasi precedenti della CKD .

L’equilibrio salino positivo è il fattore dominante ma non l’unico nella genesi dell’ipertensione nella CKD. Come notato sopra, prove sperimentali hanno chiaramente dimostrato che l’ipertensione dovuta alla ritenzione di sale e acqua è mantenuta da una maggiore resistenza periferica. Questo è stato replicato negli esseri umani uremici ipertesi . La tabella 1 mostra un elenco di fattori proposti per causare ipertensione nella CKD insieme ai loro meccanismi corrispondenti.

L’attivazione del sistema renina-angiotensina (RAS) è stata ben documentata in pazienti dializzati con ipertensione non controllata nonostante l’ultrafiltrazione ottimizzata . Il trattamento di tali pazienti con nefrectomia bilaterale o inibitori di RAS ha dimostrato di provocare il controllo della pressione sanguigna, suggerendo reni in mancanza come fonte di renina in eccesso . Oltre al suo effetto pressorio diretto, è possibile che l’attivazione del RAS possa contribuire all’ipertensione nella CKD stimolando il sistema nervoso simpatico. Negli studi microneurografici, i pazienti con CKD hanno aumentato l’attività del nervo simpatico che risponde all’inibizione dell’enzima di conversione dell’angiotensina (ACE) o alla nefrectomia bilaterale . Anche quando la funzione renale è ben conservata, l’attivazione del RAS è un fattore importante nella patogenesi dell’ipertensione nella malattia renale policistica e si ritiene che sia dovuta alla compressione della vascolarizzazione renale ingrandendo le cisti . Altri fattori proposti per spiegare l’aumento della resistenza vascolare nella CKD includono l’aumento della produzione di endotelina e sostanza endogena simile alla digitale ; ridotta generazione di vasodilatatori come ossido nitrico e chinine; e squilibrio tra vasodilatatore e vasocostrittore prostaglandine . Mentre il primato dello stress ossidativo nell’ipertensione e nella malattia renale cronica è sconosciuto, comunemente accompagna entrambi i disturbi e si ritiene contribuisca in parte alla loro patogenesi .

La funzione del trapianto è un importante predittore dell’ipertensione dopo il trapianto renale . Inoltre, gli inibitori della calcineurina (tacrolimus e ciclosporina) e i glucocorticoidi contribuiscono alla patogenesi dell’ipertensione nei pazienti sottoposti a trapianto di rene. Gli inibitori della calcineurina possiedono proprietà vasocostrittori, ma il meccanismo esatto non è noto. Sono stati descritti disturbi nella biologia delle sostanze vasoattive sopra discusse e l’effetto sul metabolismo del calcio della muscolatura liscia . La stenosi dell’arteria renale di un trapianto, o delle arterie prossimali all’anastomosi arteriosa, è una causa rara ma potenzialmente reversibile di ipertensione dopo trapianto renale.

4. Trattamento dell’ipertensione nella malattia renale cronica

I pazienti con CKD hanno maggiori probabilità di morire, in gran parte per malattie cardiovascolari, che richiedono la dialisi . Una volta che sviluppano la malattia renale allo stadio terminale (ESRD), i pazienti in dialisi hanno un tasso di mortalità otto volte superiore alle loro controparti di età nella popolazione generale, con cause cardiovascolari che rappresentano oltre il 50% dei decessi . È, quindi, di fondamentale importanza controllare i fattori di rischio modificabili (ad esempio, ipertensione) in questo gruppo ad alto rischio.

5. Obiettivi di pressione sanguigna

Le ultime linee guida nazionali della Commissione nazionale congiunta per la prevenzione, il rilevamento, la valutazione e il trattamento dell’ipertensione arteriosa VII (JNC VII) e l’iniziativa per la qualità dei risultati delle malattie renali (K/DOQI) raccomandano la pressione sanguigna < 130/80 come obiettivo del trattamento per i pazienti con CKD . Come discusso di seguito, vi è una costante evidenza che il raggiungimento di questo obiettivo pressorio ritarda la progressione della malattia renale nei pazienti con CKD e proteinuria. Tuttavia, è discutibile se questo obiettivo di pressione sanguigna sia applicabile a tutti i pazienti con CKD. In primo luogo, nei pazienti senza proteinuria significativa, non ci sono dati a supporto di un controllo della pressione arteriosa più aggressivo di quello raccomandato per i pazienti ipertesi senza CKD (<140/90). In secondo luogo, la sicurezza dell’abbassamento intensivo della pressione arteriosa nei pazienti di età superiore ai 70 anni, che sono stati in gran parte esclusi dalla maggior parte degli studi clinici che esaminano il beneficio del controllo della pressione arteriosa, non è stabilita. In terzo luogo, le analisi secondarie di studi prospettici indicano che i pazienti con CKD possono incorrere in un eccesso di rischio di ictus quando la pressione arteriosa sistolica è abbassata al di sotto di 120 mm Hg, o di infarto miocardico quando la pressione arteriosa diastolica è abbassata al di sotto di 80 mm Hg. . Il beneficio del trattamento dell’ipertensione sistolica isolata in pazienti con CKD non è stato testato direttamente in uno studio clinico. L’ipertensione sistolica nel programma anziani, che ha escluso i pazienti con disfunzione renale, ha dimostrato che il trattamento dell’ipertensione sistolica riduce la morbilità e la mortalità; è comunque importante notare che la pressione sistolica media raggiunta nel braccio di trattamento attivo è stata di 143 Mmhg . Poiché i pazienti con CKD tendono ad essere più anziani e hanno più fattori di rischio cardiovascolare, è consigliabile individualizzare il trattamento in alcuni pazienti, specialmente quelli che non hanno proteinuria significativa.

La maggior parte degli studi clinici che hanno esaminato il controllo della pressione arteriosa in pazienti con CKD ha utilizzato la progressione della malattia renale come endpoint primario e ha stratificato la popolazione in studio in base al grado di proteinuria o all’eziologia della malattia renale. Nelle sezioni seguenti, l’evidenza dei benefici del trattamento della pressione arteriosa sarà discussa separatamente per la nefropatia diabetica, altre malattie renali proteinuriche e nefropatia non proteinurica. La tabella 2 riassume il trattamento dell’ipertensione nella CKD in base alla natura della malattia renale.

6. Trattamento dell’ipertensione nella nefropatia diabetica

È generalmente accettato che il trattamento della nefropatia diabetica includa un ACE inibitore o un bloccante del recettore dell’angiotensina (ARB) per raggiungere un obiettivo di pressione sanguigna inferiore a 130/80 mmHg. La maggior parte , ma non tutti, gli studi clinici che hanno esaminato l’impatto di una classe specifica di agenti antipertensivi sul peggioramento della proteinuria o della funzionalità renale nella nefropatia diabetica hanno rilevato che gli ACE-inibitori o gli ARB sono renoprotettivi. Nei pazienti con diabete di tipo 1, il trattamento con captopril ha ritardato la progressione della microalbuminuria (escrezione urinaria giornaliera di albumina di 30-300 mg) a proteinuria franca e della nefropatia franca a ESRD . Due grandi studi clinici hanno anche dimostrato che l’uso di ARBs irbesartan e losartan in pazienti con nefropatia diabetica palese dovuta al diabete di tipo 2 ha ridotto il rischio di progressione della malattia renale .

Il beneficio di raggiungere la pressione arteriosa obiettivo attualmente raccomandata di < 130/80 non è stato testato direttamente negli studi clinici sulla nefropatia diabetica. Le analisi secondarie degli studi esistenti, tuttavia, suggeriscono che abbassare la pressione sanguigna a questo livello può migliorare i risultati renali e cardiovascolari. Lo studio prospettico sul diabete del Regno Unito (UKPDS) ha confrontato l’effetto di abbassare la pressione sanguigna al di sotto di 150/85 e 180/85 mmHg in pazienti con diabete di tipo 2 e ipertensione . Sono stati esclusi i pazienti con retinopatia diabetica che richiedeva laser e creatinina sierica >2 mg/dL; pressione arteriosa media conseguito in tight e di solito i gruppi di controllo è stato 144/82 e 152/87 mm Hg, rispettivamente, e oltre l ‘ 80% dei pazienti ha avuto escrezione urinaria di albumina <50 mg/L. In posthoc analisi dei dati originali, gli autori non hanno riscontrato la pressione del sangue soglia per il benefico effetto di abbassamento della pressione del sangue e suggerimenti volti per la pressione sanguigna sistolica di 120 mm Hg o inferiore nei pazienti diabetici con ipertensione .

Lo studio Irbesartan in Diabetic Nephropathy Trial (IDNT) ha valutato gli effetti renoprotettivi dell ‘ aggiunta di irbesartan, amlodipina o placebo a regimi antipertensivi standard . In tutti e tre i gruppi è stata riscontrata una escrezione giornaliera mediana di proteine urinarie di 1,9 grammi e la pressione arteriosa raggiunta nei gruppi irbesartan, amlodipina e placebo è stata rispettivamente di 140/77, 141/77 e 144/80 mm Hg. Le analisi secondarie di IDNT hanno mostrato che l’abbassamento progressivo della pressione arteriosa fino alla pressione sistolica di 120 mmHg protegge dagli eventi cardiovascolari e dal deterioramento della funzionalità renale, ma un’ulteriore riduzione della pressione arteriosa è deleteria; una tendenza simile fino alla pressione diastolica di 85 mmHg è stata osservata per gli endpoint cardiovascolari ma non renali .

Gli studi normotensivi appropriati per il controllo della pressione arteriosa nel diabete (ABCD) e la modifica della dieta nella malattia renale (MDRD) sono altri due studi che non sono riusciti a dimostrare il valore della pressione arteriosa più bassa per i loro endpoint primari, ma hanno suggerito un effetto benefico nelle analisi post-hoc . Lo studio ABCD normotensivo ha confrontato la riduzione intensiva con moderata della pressione arteriosa utilizzando nisoldipina o enalapril in pazienti normotensivi con diabete di tipo 2. La pressione arteriosa raggiunta nei bracci di trattamento intensivo e moderato è stata rispettivamente di 128/75 e 137/81 mm Hg; i tassi corrispondenti di microalbuminuria erano 21% e 25%. Non vi è stata alcuna differenza nel tasso di declino della funzionalità renale—l’endpoint primario—ma è stato osservato un minor grado di proteinuria con la terapia intensiva. Non è stata notata alcuna differenza tra le braccia di nisoldipina ed enalapril. Lo studio MDRD consisteva in gran parte di pazienti non diabetici; ha confrontato l’effetto del controllo intensivo rispetto al normale della pressione arteriosa e l’assunzione di proteine bassa rispetto ad alta sulla funzione renale. Lo studio non ha mostrato alcuna differenza nell’outcome primario tra le diverse armi, ma l’analisi dei sottogruppi ha mostrato che l’abbassamento pressione arteriosa media di 92 mmHg (equivalente a 125/75 mmhg) ha mantenuto la funzione renale nei soggetti con proteinuria di >3 g/giorno, o >1 g/die in un sottoinsieme con tasso di filtrazione glomerulare di 25-55 ml/min/1,73 m2 .

Come mostra il riassunto sopra, un’attenta revisione dei dati che sostengono la raccomandazione per abbassare la BP a < 130/80 nei pazienti con nefropatia diabetica richiede cautela nell’applicare la linea guida universalmente; la maggior parte degli studi non ha raggiunto questo livello di controllo e la raccomandazione si basa principalmente su analisi post hoc. Ciò è particolarmente vero alla luce dei risultati dell’azione per controllare il rischio cardiovascolare nella prova di pressione sanguigna del diabete (ACCORD BP). Questo ampio studio su pazienti diabetici con malattie cardiovascolari o almeno due ulteriori fattori di rischio per le malattie cardiovascolari ha valutato l’impatto dell’abbassamento della pressione arteriosa sistolica inferiore a 120 o 140 mm Hg. I partecipanti allo studio avevano creatinina sierica media di 0,9 mg / dL e proteinuria minima o assente. Nonostante il raggiungimento della pressione arteriosa sistolica di 119 e 135 mm Hg con terapia intensiva e standard, non vi è stata alcuna differenza nell’endpoint primario composito (ictus non fatale, infarto miocardico non fatale o morte cardiovascolare) o mortalità per tutte le cause tra i due gruppi. Il gruppo di controllo intensivo aveva un minor rischio di ictus, ma a scapito di tassi più elevati di gravi effetti collaterali.

7. Trattamento con nefropatia proteinurica non diabetica

Evidenze da studi clinici controllati indicano che il controllo della pressione arteriosa limita la progressione della malattia renale proteinurica non diabetica. Lo studio MDRD, come discusso sopra, ha suggerito che il grado di proteinuria determina l’effetto benefico derivato dallo stretto controllo della pressione sanguigna . Sebbene nello studio MDRD non sia stato riscontrato alcun beneficio aggiuntivo dall’uso di ACE inibitori, successivi studi randomizzati controllati supportano l’uso di ACE inibitori per la renoprotezione, specialmente in quei pazienti con proteinuria significativa (escrezione giornaliera di proteine urinarie di 1 gm o più) . Poiché questi studi non hanno raggiunto la pressione arteriosa <130/80, la migliore evidenza disponibile per il targeting della pressione arteriosa al di sotto di questo livello è ottenuta dall’analisi dei sottogruppi dello studio MDRD. I dati sull’uso di ARB nella malattia renale proteinurica non diabetica sono limitati, ma si ritiene che le ARB siano generalmente equivalenti agli ACE-inibitori . A differenza del loro supporto per la renoprotezione, questi studi non forniscono dati adeguati sull’impatto del controllo della pressione arteriosa sugli esiti cardiovascolari.

8. Trattamento nella nefropatia nonproteinurica

Il beneficio di un controllo più rigoroso della pressione arteriosa rispetto a < 140/90, o dell ‘ uso di ACE inibitori o ARB, nella nefropatia nonproteinurica non è stato stabilito. Nello studio afroamericano sulla malattia renale e l’ipertensione (AASK), i pazienti sono stati randomizzati al trattamento con ramipril, amlodipina o metoprololo e a target di pressione sanguigna bassa e usuale . Il braccio con amlodipina è stato interrotto prematuramente perché l’analisi ad interim implicava un esito peggiore rispetto a quelli trattati con ramipril. Circa due terzi dei partecipanti avevano un rapporto proteina-creatinina nelle urine inferiore a 0,22 (equivalente a 300 mg/die) al basale. La pressione sanguigna raggiunta nei gruppi a bassa e normale pressione sanguigna è stata rispettivamente di 128/78 e 141/85 mm Hg. Non vi è stata alcuna differenza nel tasso di progressione della malattia renale, ma ramipril è apparso più efficace di amlodipina o metoprololo nel ridurre l’esito secondario composito di peggioramento della funzionalità renale, ESRD o morte. Un follow-up a lungo termine della coorte AASK ha suggerito questo beneficio maturato in quelli con livelli più elevati di proteinuria . L’assenza di ulteriori benefici da un più stretto controllo della pressione arteriosa o dall’uso di ACE-inibitori è stata notata anche nei pazienti con malattia renale policistica, una condizione che non è caratterizzata da proteinuria pesante .

9. Terapia di combinazione

La maggior parte dei pazienti con CKD richiede più di un farmaco antipertensivo per il trattamento dell’ipertensione. La scelta di agenti che hanno meccanismi complementari di azioni o sono indicati per affrontare altre condizioni di comorbidità è una strategia utile per ottimizzare la terapia e ridurre al minimo gli effetti collaterali. I diuretici dell’ansa sono spesso necessari per trattare il sovraccarico di volume o l’iperkaliemia.

Il doppio blocco con ACE-inibitori e ARB riduce la proteinuria in misura maggiore rispetto alla sola classe, ma non è stato dimostrato che preservi la funzionalità renale o migliori gli esiti cardiovascolari . Desta preoccupazione l’aumento del rischio di eventi avversi osservato nello studio Telmisartan in corso da solo e in associazione con Ramipril Global Endpoint Trial (ONTARGET) . In questo ampio studio su pazienti ad alto rischio di malattia vascolare, la creatinina sierica media era di circa 1,1 mg / dL, un terzo dei partecipanti era normoteso e solo il 13% dei pazienti presentava microalbuminuria; il doppio blocco era associato a funzionalità renale peggiore e iperkaliemia e non vi era alcuna differenza negli eventi cardiovascolari o nella mortalità. La combinazione di antagonisti dell’aldosterone con inibitori del RAS, pur possedendo ulteriori effetti antiproteinurici, deve essere scoraggiata per le stesse ragioni-mancanza di comprovato beneficio clinico e aumento del rischio di effetti collaterali .

Il ruolo e la sicurezza del blocco combinato del RAS costituito da un inibitore diretto della renina nei pazienti con CKD non sono ancora completamente chiariti. Lo studio Aliskiren nella valutazione della proteinuria nel diabete (AVOID) ha studiato un gruppo di pazienti diabetici accuratamente selezionati con GFR >30 ml/min/1,73 m2 e nessuna evidenza di iperkaliemia; l’aggiunta di aliskiren a losartan è stata ben tollerata e ha ridotto l’albuminuria . I risultati degli studi futuri , compreso quello di una prova clinica in corso dei pazienti diabetici con lo stesso grado di CKD come in EVITA, possono rispondere se il blocco combinato del RAS facendo uso degli inibitori diretti della renina provoca il miglioramento degli endpoint clinici duri.

10. Terapia non farmacologica

Sebbene la terapia farmacologica sia spesso necessaria per controllare la pressione sanguigna nella maggior parte dei pazienti con CKD, la restrizione di sodio, la cessazione del fumo, il consumo moderato di alcol, la perdita di peso e l’esercizio fisico regolare dovrebbero essere parte di una strategia completa di trattamento efficace dell’ipertensione nella CKD. Le raccomandazioni dietetiche devono essere modificate in base allo stadio di CKD per regolare in modo ottimale l’assunzione di proteine, fosforo e potassio .

11. Trattamento della stenosi dell’arteria renale

La stenosi aterosclerotica dell’arteria renale può causare ipertensione e CKD. Poiché la maggior parte delle lesioni sono asintomatiche, la vera prevalenza non è nota. Gli studi sui dati sui sinistri assicurativi e sui pazienti sottoposti ad angiografia per indicazioni non correlate riportano ampie variazioni nella prevalenza che vanno dallo 0,5% al 45% . Anche la storia naturale della malattia è controversa, con solo una minoranza di pazienti che sviluppano insufficienza renale progressiva o ipertensione intrattabile . Ad oggi, studi clinici controllati non hanno dimostrato la superiorità della rivascolarizzazione percutanea rispetto alla terapia medica . Questi studi, tuttavia, hanno attraversato un lungo periodo di tempo e hanno impiegato diversi interventi, criteri di ingresso, protocolli di trattamento e endpoint. Fino a quando i risultati di un ampio studio in corso chiariscono il ruolo della rivascolarizzazione, la terapia medica dell’ipertensione e altri fattori aterosclerotici rimane il pilastro del trattamento della stenosi aterosclerotica dell’arteria renale. La rivascolarizzazione può essere giustificata in pazienti con edema polmonare ricorrente, rene solitario o trapiantato o peggioramento dell’insufficienza renale.

12. Trattamento dell’ipertensione dopo trapianto renale

Sulla base dell’evidenza di malattia renale cronica nativa, K/DOQI raccomanda di puntare alla pressione sanguigna < 130/80 nei pazienti sottoposti a trapianto renale. Come discusso sopra, l’applicabilità di questo obiettivo a pazienti che non hanno una malattia renale nativa proteinurica non è stata stabilita. Non è noto se specifiche classi di agenti antipertensivi forniscano ulteriori benefici ai pazienti sottoposti a trapianto oltre a quanto ottenuto dal controllo della pressione arteriosa di per sé. Fintanto che non ci sono controindicazioni specifiche contro o indicazioni convincenti per una specifica classe di agenti, qualsiasi agente antipertensivo potrebbe essere usato in pazienti sottoposti a trapianto. Uno stretto monitoraggio è garantito quando si utilizzano bloccanti dei canali del calcio nondiidropiridinici (diltiazem, verapamil) e inibitori del RAS perché i primi inibiscono il metabolismo degli agenti immunosoppressori dal sistema del citocromo P450 e quest’ultimo potrebbe causare iperkaliemia .

13. Approcci sperimentali

I progressi nella tecnologia dei dispositivi hanno permesso la rinascita di interventi invasivi di prefarmacoterapia per l’ipertensione resistente che sono stati abbandonati a causa di difficoltà tecniche o di eccessiva morbilità. I risultati preliminari della stimolazione del seno carotideo e della denervazione simpatica renale basata su catetere suggeriscono che una riduzione prolungata della pressione arteriosa potrebbe essere raggiunta con rischi accettabili . Se questi primi risultati potessero essere replicati in diversi contesti clinici, compresi i pazienti con CKD, amplierebbero la gamma di opzioni per il trattamento dell’ipertensione resistente.

14. Riassunto

Il trattamento dell ‘ ipertensione nei pazienti affetti da insufficienza renale cronica deve tenere in considerazione la natura della malattia renale sottostante. I pazienti con nefropatia diabetica o malattia renale proteinurica non diabetica traggono beneficio dal trattamento con ACE-inibitori o ARB ad una pressione arteriosa obiettivo <130/80 mm Hg, se tollerata. Un obiettivo di < 140/90 mm Hg è accettabile per la maggior parte dei pazienti con altre forme di CKD. Il blocco doppio o triplo del RAS dovrebbe essere generalmente evitato.