2.3 Fisiologia
Il pancreas esocrino sintetizza e secerne enzimi digestivi per aiutare nella ripartizione delle proteine ingerite, carboidrati e lipidi. Questi enzimi includono enzimi proteolitici come tripsinogeno, chimotripsinogeno, procarbossipeptidasi A e B e proelastasi; enzimi lipolitici come triacil glicerolo idrolasi, colesterolo estere idrolasi, fosfolipasi A2, co-lipasi e lipasi pancreatica; e l’enzima di scissione dell’amido, amilasi. Questi proenzimi sono immagazzinati in granelli secretori come zymogens. Dopo il rilascio dalla cellula acinosa, i vari zimogeni rimangono inattivi fino a quando la scissione proteolitica, iniziata dall’enterochinasi (enteropeptidasi) secreta dall’epitelio della cripta intestinale piccola, innesca un processo a cascata in cui i segmenti di ciascun proenzima vengono scissi in siti specifici per produrre un enzima cataliticamente attivo.
Il processo di secrezione coinvolge gli ormoni colecistochinina (CCK) per la secrezione delle cellule acinari e secretina per la secrezione delle cellule del dotto (è coinvolta anche una neuromodulazione regolatrice). La forma più attiva di CCK, un peptide di otto aminoacidi scisso da un peptide precursore molto più grande, viene rilasciata dalle cellule CCK a forma di pallone, cariche di granuli secretori e sparse tra l’epitelio intestinale, in particolare nel duodeno e nel digiuno prossimale. Quando il contenuto digestivo dallo stomaco entra nell’intestino tenue, le cellule CCK secernono basolateralmente in modo endocrino tramite l’accoppiamento di secrezione di eccitazione mediato da Ca2+, dopo di che il CCK alla fine si diffonde nel flusso sanguigno per legarsi ai recettori CCK-A sulle superfici basolaterali delle cellule acinari pancreatiche. Questo legame innesca il classico accoppiamento eccitazione-secrezione mediato da Ca2+e l’esocitosi apicale dei granuli di zimogeno nel lume acinare.
Dato che la membrana apicale è solo il 5-10% del totale della superficie delle cellule acinose del pancreas, e che il rilascio di zimogeno è abbastanza rapido, veloce come 1-2 minuti dopo la stimolazione, c’è un grande potenziale per un “ingorgo” di sorta durante il processo di secrezione, dal momento che è praticamente impossibile per tutti i granuli di zimogeno di fondersi con la superficie apicale delle cellule acinose. La rapida secrezione è accompagnata dalla fusione di granuli più profondi nel citoplasma delle cellule acinari con granuli che si sono già fusi con la membrana apicale (esocitosi sequenziale), consentendo un flusso ordinato e regolare di zimogeno nel lume acinare. Il processo effettivo di fusione e secrezione è mediato dalla fusione della proteina VAMP8 sulla superficie esterna del granello di zymogen che lega SNAP23 sulla membrana apicale. Il legame di syntaxin (SYN-4) completa il processo e consente la formazione dei pori e il rilascio del contenuto.
Il meccanismo per cui l’ingresso di cibo stimola le cellule CCK non è ancora chiaro e può variare leggermente tra le specie. In alcune specie è stato identificato un peptide monitor, presente nel succo pancreatico. Questa proteina si lega ad un recettore sulla cellula CCK e innesca il rilascio di CCK nel liquido interstiziale. Questo peptide monitor è attivamente degradato dalla tripsina; anche in assenza di ingesta, bassi livelli di tripsina attiva sono continuamente presenti nel duodeno per inattivare il peptide monitor. Con un bolo di cibo che arriva dallo stomaco, questa tripsina residua è sufficientemente diluita, consentendo al peptide monitor di innescare la secrezione delle cellule acinari prima che il tripsinogeno nel succo pancreatico possa essere attivato per formare più tripsina. Una volta che la tripsina sufficiente nel succo pancreatico è stata attivata per digerire entrambe le proteine nell’ingesta e monitorare il peptide, il rilascio di CCK cessa. L’inibizione della tripsina in tali specie (ad esempio, il ratto) da parte della farina di soia cruda, ad esempio, porta alla produzione persistente di CCK e all’eventuale iperplasia pancreatica.
In altre specie, in particolare nell’uomo, c’è un altro fattore presente nel succo pancreatico che sembra essere una proteina di rilascio predominante. Questo è il fattore di rilascio CCK (LCRF), che viene attivato anche dalla tripsina. La stimolazione vagale svolge anche un ruolo nella secrezione pancreatica e può essere responsabile della piccola ondata iniziale di secrezione che precede il più grande “rossore” del succo pancreatico nei modelli sperimentali. Le terminazioni nervose vagali rilasciano CCK quando stimolate. CCK ha altri ruoli nel corpo ed è attivamente secreto dai neuroni autonomi nel tratto digestivo, influenzando la motilità. Una funzione importante di CCK è di stimolare la secrezione biliare nel lume duodenale per emulsificazione dei lipidi per ripartizione più facile dai vari enzimi della lipasi in succo pancreatico. CCK inoltre è secernuto dai neuroni nel cervello ed ha un ruolo nel processo di sazietà; colpisce il rilascio sia di insulina che di glucagone dalle cellule pancreatiche dell’isolotto pure.
La secrezione da parte delle cellule del dotto comporta un processo diverso e un diverso ormone peptidico a 27 aminoacidi, la secretina, che è essenziale per una corretta funzione pancreatica. Il basso pH del chimo che entra nel duodeno prossimale dallo stomaco, così come i prodotti di degradazione proteica nel chimo, stimolano le cellule S sparse tra le cellule epiteliali crittografiche nel duodeno e nel digiuno prossimale per rilasciare la secretina basolateralmente nello spazio interstiziale, in modo simile alle cellule CCK. La secretina si diffonde nel flusso sanguigno, dove alla fine si lega alle membrane basolaterali delle cellule duttolari e del dotto nel pancreas per innescare la secrezione di una secrezione acquosa ricca di bicarbonato che contiene alte concentrazioni di calcio, magnesio e fosfato.
Il cloruro, rilasciato in piccole quantità insieme al sodio nelle secrezioni acinari, viene assorbito per bilanciare la composizione elettrolitica del succo pancreatico rilasciato nel duodeno. Secretina colpisce allo stesso modo le ghiandole sottomucose nel duodeno e epitelio biliare, innescando loro di rilasciare liquido acquoso ricco di bicarbonato pure. Il pH alcalino delle secrezioni duttali (generalmente 8-9), serve a neutralizzare l’acidità del chimo che entra nel duodeno e produce il pH quasi neutro appropriato e l’equilibrio ionico appropriato per la massima attività di chimotripsina, lipasi e amilasi. La secretina inibisce anche la gastrina e il rilascio di acido cloridrico dallo stomaco, ma innesca la secrezione di pepsina da parte delle cellule principali gastriche. Quando il pH del chimo nel lume intestinale aumenta, lo stimolo principale per il rilascio di secretina svanisce e il rilascio di secretina cessa.
La regolazione autonoma della secrezione di zimogeno pancreatico non è chiara e dipende dalle specie. Il sistema parasimpatico, in particolare il ramo celiaco del vago, media la secrezione attiva di zimogeno, in particolare nelle fasi di inizio e fine della secrezione. Il sistema simpatico ha un ruolo prevalentemente antisecretorio, presumibilmente regolando il flusso sanguigno al parenchima. La stimolazione vagamente mediata della secrezione delle cellule acinari tramite i recettori muscarinici acinari ha un ruolo molto più grande nella secrezione nei ratti e negli esseri umani rispetto al cane, in cui CCK è di gran lunga il principale regolatore. Va notato che la stimolazione vagale può anche innescare la secrezione di secrezione acquosa ricca di bicarbonato da cellule duttolari e dotti, ma a una velocità inferiore e meno voluminosa. Pertanto, la stimolazione neurale sembra avere un ruolo di” fine-tuning ” per quanto riguarda la secrezione basale.
Gli enzimi pancreatici sono essenziali per la scomposizione di proteine, lipidi e carboidrati negli alimenti ingeriti. Sebbene molti degli enzimi non possano essere responsabili dell’ultima ripartizione delle proteine e dei carboidrati nei loro rispettivi monomeri dell’aminoacido e dello zucchero, servono la funzione essenziale di fornire i substrati per i piccoli enzimi intestinali che formano i componenti assorbibili. La tripsina è il “master enzyme” responsabile dell’attivazione di altri enzimi pancreatici, ad eccezione dell’amilasi, che viene rilasciata nella sua forma attiva. Il tripsinogeno nel succo pancreatico viene inizialmente attivato dall’enterochinasi alla tripsina, dopo di che attiva il chimotripsinogeno alla chimotripsina, le procarbossipeptidasi alle carbossipeptidasi, la proelastasi all’elastasi e i vari enzimi della prolipasi alle lipasi attive. La tripsina può anche attivare il tripsinogeno per amplificare i suoi effetti generali. In condizioni fisiologiche, questa attivazione avviene nel lume duodenale, lontano dal sistema del dotto pancreatico e dagli acini.