Il ciclo cellulare è la serie di eventi che regolano la vita della cellula. Questa regolazione deriva da una combinazione di diversi segnali provenienti da diversi percorsi normativi che vengono attivati in risposta a stimoli specifici. Il ciclo cellulare ha un ruolo centrale nel controllo della crescita e della proliferazione cellulare. Diventa spesso il bersaglio dell’alterazione genetica, il cui accumulo può portare alla deregolamentazione di questi eventi ordinati e può essere correlato all’insorgenza del cancro. Con la crescente comprensione del ruolo importante della regolazione del ciclo cellulare nella formazione del tumore e nell’apoptosi, gli inibitori del ciclo cellulare sono stati ulteriormente studiati nel campo del trattamento del cancro.
Inibitori della chinasi ciclina-dipendente (CDK)
La progressione attraverso il ciclo cellulare è assicurata da particolari complessi proteici, le chinasi ciclina-dipendenti (CDK). I CDK sono una famiglia di serine / treonine chinasi altamente conservate, che condividono un’alta omologia in una particolare regione. I CDK possono controllare il ciclo cellulare fosforilando diversi bersagli, che a loro volta possono essere attivati o inattivati. La regolazione dell’attività CDK/ciclina può avvenire attraverso proteine regolatrici, come gli inibitori CDK (CKIS). Il CKIS può inibire l’attività di CDK associando in vivo con la subunità CDK, la ciclina o il complesso ciclina / CDK. Questa inibizione può verificarsi in diversi modi, come l’inibizione dell’attività della chinasi CDK, l’interferenza con l’attivazione CDK mediata da CAK o la competizione con le cicline nel legame con la subunità catalitica. Il processo inibitorio può essere eseguito da uno o una combinazione di questi meccanismi. L’espressione di questi CKI può essere indotta da stimoli come senescenza, inibizione del contatto, fattori anti-mitogeni extracellulari e checkpoint del ciclo cellulare.
Il loro ruolo nel controllo del ciclo cellulare è cruciale. In diverse forme di cancro, CKI come p16 e p27 sono mutati. Inoltre, sono stati trovati per essere degradati in diversi tipi di cancro. Bassi livelli di livelli di p27 sono correlati con scarsa prognosi clinica. Questi inibitori possono essere upregulated una volta richiesto, così bloccando l’attivazione del CDK da una ciclina. Questo arresta la cellula in una particolare parte del ciclo cellulare fino a quando le condizioni sono tali che può continuare verso la proliferazione o, se necessario, essere diretto verso la morte cellulare.
- Famiglia INK4
Esistono due famiglie di CKI. La prima famiglia comprende le proteine INK4 (inibitori di CDK4), così chiamate per la loro capacità di inibire specificamente le subunità catalitiche di CDK4 e CDK6. Questa famiglia comprende quattro proteine, p16INK4a, p15INK4b, p18INK4c e p19INK4d. Queste proteine sono composte da ripetizioni multiple di ankirina e si legano solo a CDK4 e CDK6.
| INK4 | Descrizione |
| p15 | Inibitore della chinasi 4 ciclina-dipendente B, noto anche come soppressore tumorale multiplo 2 (MTS-2) o p15INK4b, è indotto dal trattamento TGF ed è espresso ubiquitamente. La proteina è codificata dal gene CDKN2B negli esseri umani, che viene spesso eliminato nei tumori umani, suggerendo che la perdita del gene può essere significativa nello sviluppo di alcuni tipi di tumori. |
| p16 | p16, noto anche come p16INK4a, inibitore della chinasi ciclina-dipendente 2A e soppressore del tumore multiplo 1, è codificato dal gene CDKN2A negli esseri umani. È stato identificato in uno screening a due ibridi utilizzando CDK4 come esca. p16 può bloccare la funzione CDK4 e CDK6 sequestrando la subunità catalitica o bloccando l’attività chinasica dei complessi preassemblati. A causa del fatto che diversi tumori umani sono associati alla perdita della funzione p16, questo gene è stato proposto come soppressore del tumore in vivo. |
| p18 | p18, noto anche come inibitore C della chinasi 4 ciclina-dipendente, è un enzima che nell’uomo è codificato dal gene CDKN2C. è stato dimostrato che p18 interagisce con CDK4 o CDK6 e impedisce l’attivazione delle chinasi CDK, quindi funziona come un regolatore di crescita cellulare che controlla la progressione del ciclo cellulare G1. Sia p18 che p19 sono ampiamente distribuiti in diversi tipi di cellule e tessuti. |
| p19 | p19, noto anche come inibitore della chinasi 4 ciclina-dipendente D, è un enzima che nell’uomo è codificato dal gene CDKN2D. In alcuni tipi di cellule, i livelli di p19 oscillano durante il ciclo cellulare, subendo induzione quando le cellule entrano in fase S. p19 può funzionare regolando l’attività delle chinasi dipendenti dalla ciclina D quando le cellule escono dalla fase G1. Tutti e quattro gli inibitori condividono proprietà simili e possono rispondere in modo diverso ai segnali anti-proliferativi. |
- Famiglia CIP/KIP
Quest’ultima famiglia è composta dai membri della famiglia Cip/Kip e comprende p21Cip1, p27Kip1 e p57Kip2, che contengono tutti motivi caratteristici all’interno dei loro gruppi ammino-terminali che consentono loro di legarsi sia alle subunità ciclina che CDK. I membri della famiglia Cip si legano e inibiscono il complesso ciclina / CDK attivo.
| CIP / KIP | Descrizione |
| p21 | p21Cip1, noto anche come inibitore della chinasi ciclina-dipendente 1 o proteina interagente CDK 1, è codificato dal gene CDKN1A negli esseri umani e può agire come un inibitore potente e universale dell’attività CDK. Inibisce le chinasi CDK2, CDK4 e CDK6 ed è in grado di indurre l’arresto del ciclo cellulare in G1 quando sovraespresso. Nelle cellule normalmente ciclanti, p21 è in complesso con cyclin / CDK. |
| p27 | Inibitore della chinasi ciclina-dipendente 1B (p27Kip1) è un inibitore enzimatico che nell’uomo è codificato dal gene CDKN1B. p27 è stato identificato in una serie di studi sull’attività inibitoria della crescita indotta da TGF e in un altro studio è stato isolato da uno screening a due ibridi, utilizzando CDK4 come esca. p27 è strutturalmente correlato a p21 e inibisce i complessi CDK2, CDK3, CDK4 e CDK6 in vitro. |
| p57 | Inibitore della chinasi ciclina-dipendente 1C (p57, Kip2) è una proteina che nell’uomo è codificata dal gene CDKN1C. p57 si lega e inibisce diversi complessi ciclina / CDK e la sua espressione sembra essere tessuto-limitato. p57, come p27, sembra non richiedere p53 e pRb per la sua funzione. p57 mappa al locus cromosomico 11p15, che subisce frequenti delezioni o riarrangiamenti in molte forme di cancro umano. |
Soppressore tumorale e controllo del ciclo cellulare
La trasformazione tumorale è un processo a più fasi che coinvolge l’accumulo clonale di lesioni genetiche che colpiscono i proto-oncogeni o i geni soppressori del tumore. I prodotti di questi geni in seguito svolgono un ruolo importante nelle vie di trasduzione del segnale controllando il ciclo cellulare, la differenziazione cellulare e persino la morte cellulare. Vi è ora una crescente evidenza che la normale progressione del ciclo cellulare è il risultato di un’interazione equilibrata tra più fattori regolatori, come i prodotti del gene soppressore del tumore e le proteine associate al ciclo cellulare. Non sorprende che i cambiamenti di base nei geni soppressori del tumore possano provocare un ciclo cellulare non regolamentato e un’eventuale trasformazione del tumore. Pertanto, le persone possono definire il cancro come una malattia genetica del ciclo cellulare.
I geni soppressori del tumore prototipo sono p53 e RB. Il coinvolgimento di questi geni soppressori del tumore nel cancro è molto diffuso e spesso i geni mostrano una grande specificità per particolari tipi di tumore. L’alterazione più comune trovata in questi geni è rappresentata dalla delezione o dalla mutazione puntuale. Inoltre, l’inattivazione dei geni soppressori del tumore può derivare dall’interazione con oncoproteine virali. Infatti, gli agenti virali sono in grado di integrarsi nel materiale genetico dell’ospite e possono interferire con la regolazione della normale crescita e proliferazione cellulare interagendo con la funzione dei geni soppressori del tumore come le famiglie p53 e pRb.
Regolazione cellulare e controllo del ciclo cellulare
Il ciclo cellulare non è un meccanismo cellulare indipendente, ma un processo strettamente correlato ad altri meccanismi regolatori cellulari. Ad esempio, le proteine che regolano il rimodellamento della cromatina influenzano anche il ciclo cellulare, come il gene ADNP; le proteine che inibiscono il metabolismo energetico cellulare inibiscono anche il ciclo cellulare, come ALDH1L1; le proteine che inibiscono la crescita delle cellule tumorali e la condensazione della cromatina possono anche agire come proteine inibitrici del ciclo cellulare, come ASB2. Altri processi cellulari, tra cui apoptosi, crescita cellulare, ubiquitinazione, trascrizione reattiva del calcio, et al., può colpire il ciclo cellulare normale. La biologia cellulare è una rete complessa e interagente, quindi per comprendere appieno i meccanismi degli inibitori del ciclo cellulare, è necessario comprendere il processo di regolazione delle cellule multiplex.
Conclusione
Gli inibitori del ciclo cellulare hanno ampie prospettive nel campo della terapia del cancro umano. Una varietà di inibitori CDK sono negli studi clinici e preclinici. Studi precedenti hanno dimostrato che questi farmaci possono inibire il ciclo cellulare e indurre l’apoptosi nelle cellule tumorali. Negli studi clinici, l’effetto migliore che questi farmaci possono ottenere è quello di stabilizzare la condizione. In generale, gli inibitori del ciclo cellulare sono una delle strategie efficaci per il trattamento del cancro e sono degni di esperimenti e ricerche approfondite.