Metformin
a Metformin (Glucophage; Bristol-Myers Squibb Company, Princeton, NJ) egy biguanid-származék, amelyet a 2-es típusú diabetes mellitus kezelésére használnak felnőtteknél és legalább 10 éves gyermekeknél.30 a testzsírfelesleg inzulinrezisztenciával és dysglykaemiával jár, és gyermekeknél 2-es típusú cukorbetegség és/vagy metabolikus szindróma kialakulását jelezheti.31-33 a Metformin aktiválja az adenozin-monofoszfát aktivált protein-kinázt a máj glükóztermelésének csökkentése, a bél glükóz felszívódásának csökkentése és az inzulinérzékenység növelése érdekében a jobb perifériás glükózfelvétel és-felhasználás révén.30 ezenkívül a metformin gátolja a zsírsejtek lipogenezisét, és a glükogénszerű peptid növelésével csökkentheti a táplálékfelvételt.34 bár a metformin nem engedélyezett az FDA által a gyermekkori elhízás kezelésére, számos kis klinikai vizsgálatban értékelték a testsúlycsökkentést olyan gyermekeknél és serdülőknél, akik elhízottak, elhízottak hiperinsulinémiával, vagy akik túlzott súlyt szereztek egy atipikus antipszichotikus szerrel történő kezelés következtében. A 2.táblázat összefoglalja a metformin gyermekek és serdülők elhízásának kezelésére történő alkalmazását.35-48
2. táblázat.
klinikai vizsgálatok Metformin
2006-ban egy keresztezett vizsgálatot végeztek a testösszetételre és az inzulinérzékenységre gyakorolt hatás értékelésére 28 gyermeknél és serdülőnél (átlagéletkor: 12,5, 2,2 év), akiket endokrin klinikára utaltak elhízás (kiindulási BMI: 35,2, 5,1 kg/m2) és az inzulinrezisztencia klinikai gyanúja miatt.A vizsgálatba bevont betegek 35%-ánál 89% – UK volt a családban metabolikus szindróma, valamint acanthosis nigricans. A betegek metformint vagy placebót kaptak 6 hónapig, mindegyiknek 2 hetes kimosási ideje volt a gyógyszerek között. Étrend-vagy életmódmódosítást nem hajtottak végre. A metforminnak a placebónál nagyobb hatása volt a testtömegre (-4, 35 kg, p=0, 02), A BMI-re (-1, 3 kg/m2, p=0, 002), a derékbőségre (-2, 8 cm, p=0, 003) és a subcutan hasi zsírszövetre (-52, 5 cm2, p=0, 002). Az inzulinérzékenység szempontjából azonban nem volt szignifikáns előny, bár kedvező terápiás hatást figyeltek meg az éhomi inzulin (- 2, 2 millió e/L, p=0, 011) és az éhomi glükóz (- 0, 2 mmol/L, p=0, 048) esetében.
egy másik vizsgálatban 43 elhízott gyermek és serdülő vett részt (átlagéletkor, 12,5 3,6 év), akiknek a BMI-je továbbra is növekedett a legalább 3 hónapos járóbeteg-testmozgás és táplálkozási tanácsadás ellenére.36 olyan beteget vizsgáltak, akik metformint és multivitamint kaptak legfeljebb 16 hónapig. A hatásosságot a BMI változásai alapján értékelték. A betegeket a rassz és a kezelés előtti inzulinérzékenységük alapján rétegezték, amelyet orális glükóz tolerancia teszttel határoztak meg. A vizsgálat arra a következtetésre jutott, hogy a metformin hatékonyan elősegítette a BMI és a BMI z-pontszámok csökkenését, feltéve, hogy a beteg inzulinrezisztens és fehér bőrű volt (-2, 7 kg/m2 A 4.hónapban, p<0, 001 és -1, 6 kg/m2 a 12. hónapban, p=0, 32). Az afroamerikai betegek nem reagáltak a metforminra, és mind a 4 hónapos, mind a 12 hónapos utánkövetési viziteken emelkedtek a BMI (+0,5 kg/m2, p=0,57; és +4,6 kg/m2, p=0,53). Ebben a vizsgálatban az afro-amerikai betegek aránya magasabb volt (azaz 38%), mint a hasonló vizsgálatokban,37, amelyek befolyásolhatják a BMI z-pontszámok eredményét. Így a tanulmány úgy döntött, hogy az eredményeket etnikai hovatartozás szerint, nem pedig a teljes vizsgálati populációra vonatkozóan jelenti.
egy hosszú távú vizsgálatban 39 elhízott, euglikémiás serdülőnél értékelték a BMI-re gyakorolt hatást, átlagéletkoruk 14,8 (1,3 év) volt.37 beteget randomizáltak 1: 1-48 hetes metformin Extend-release (XR) (Glucophage XR; Bristol-Myers Squibb Company, Princeton, NJ) vagy placebóval, majd további 48 hetes monitorozást végeztek. A kezelés végén a metformin XR csoportban szignifikánsan csökkent a BMI, mint a placebo csoportban (p = 0, 03). Ez a különbség a BMI-ben a kezelési időszak befejezése után 12-24 hétig fennmaradt. A másodlagos eredmények közé tartozott a testösszetétel, a hasi zsír és az inzulinrezisztencia index; mindegyik nem bizonyult statisztikailag szignifikánsnak.
további vizsgálatok vizsgálták a metformin hatását napi 1-1 adaggal.7 g naponta elhízott gyermekek és hyperinsulinaemiában szenvedő serdülők esetében, akiknél fokozott lehet az elhízással összefüggő társbetegségek kockázata.1 kórosan elhízott, hyperinsulinaemiás serdülőknél (átlagos testtömegük 116 ~ 5,1 kg) vizsgálták a metformin testtömeg -, lipid-és inzulinérzékenységi hatásait.38 huszonnégy beteget helyeztek alacsony kalóriatartalmú étrendre a metformin vagy a placebo mellett 8 hétig. A placebo csoporthoz képest a metformin csoportban nagyobb volt a fogyás (p <0, 01), a testzsír nagyobb csökkenése (p<0.001), valamint a görbe alatti terület nagyobb mértékű csillapítása inzulinválasz orális glükóz tolerancia tesztre (p<0, 001). A metforminnal kezelt betegeknél ez fokozott inzulinérzékenységgel járt, amelyet az éhomi plazma glükóz-és inzulinarány, valamint a koleszterin -, triglicerid-és szabadzsírsavszintek megfelelő csökkenése határoz meg (P<0, 01, P<0, 05 sorrendben).
egy másik vizsgálatban a metformin hatását értékelték a BMI-re, a glükóz toleranciára és a szérum lipidszintekre 29 elhízott serdülőnél (átlagéletkor 14, 4 0, 6 év).39 felvételi kritérium tartalmazta az éhomi hyperinsulinaemiát és a 2-es típusú cukorbetegség családi anamnézisét. Az éhomi szérum glükóz és hemoglobin A1c koncentráció alapján azonban a betegek nem cukorbetegek voltak. A betegeket 6 hónapig metforminnal vagy placebóval randomizálták, kalóriakorlátozás nélkül. A Metformin csökkentette a BMI-t (- 1,3% a kiindulási értékhez képest; SD, 0,12) és az éhomi glükózszintet (84,9 6,2 mg / nap, illetve 75,1 1,6 mg / nap; mindkettő, p<0,02). Az éhomi inzulinkoncentráció szintén csökkent a metforminnal kezelt csoportban a kiindulási értékhez képest (p<0, 01). Ezzel szemben a BMI és az éhomi glükózszint emelkedett a placebo csoportban, míg az éhomi inzulinszint nem változott a kiindulási értékhez képest. Ezenkívül a szérum lipidszint mind a placebóval, mind a metforminnal kezelt csoportban csökkent, bár egyik sem volt statisztikailag szignifikáns.
az eddigi legnagyobb metformin-vizsgálatban 120 elhízott török gyermek és serdülő vett részt (átlagéletkor 11,8 6.8 év), és arra törekedett, hogy meghatározza a hatékonyságát alacsony dózisú metformin kombinálva egyénre szabott étrend, testmozgás és viselkedési terápia 6 hónapig, mint a placebo súlygyarapodás és hyperinsulinemia.40 a metformin csoportban szignifikáns csökkenés volt tapasztalható a BMI-ben (28, 5 6, 4-26, 7 6 kg/m2, p<0, 001), az éhgyomri, valamint az étkezés utáni inzulin-és inzulinérzékenységi indexekben (p<0, 001). Azonban nem észleltek szignifikáns változást a csoportok között a szisztolés és diasztolés vérnyomás, illetve a szérum lipidek másodlagos kimenetel tekintetében.
egy kisebb Svájci vizsgálatban 70 elhízott, inzulinrezisztens gyermek és serdülő (átlagéletkor: 13, 7 6, 1 év) kapott alacsony dózisú metformint a placebóhoz képest.41 minden betegnél elhízással összefüggő társbetegségek jelentkeztek, beleértve a metabolikus szindróma jellemzőit is. A metabolikus paraméterek eredményei, beleértve az inzulinrezisztencia index (HOMA-IR) homeosztázis modellértékelését és az inzulinérzékenységi indexet, mindkettő az inzulinrezisztencia biomarkere, a metforminnal kezelt betegek 73%-ánál javultak, szemben a placebo csoport 54% – ával (p=0,048); a BMI változatlan maradt.
egy külön vizsgálatban a metformint az életmód módosításával kombinálva értékelték 30 elhízott Kínai serdülőnél (átlagéletkor: 12 6,7 év), akiknek metabolikus szindrómája inzulinrezisztencia, hypertonia és dyslipidaemia volt. A 30 résztvevő közül húsz, aki befejezte a 3 hónapos nyomon követési látogatást, csökkentette a BMI, a vérnyomás, a triglicerid és a koleszterin szérumszintjét, valamint a HOMA-IR-t (minden p<0,001).42
további vizsgálatokban a metformint magasabb napi dózisokban (azaz napi 1, 5-2 g) vizsgálták inzulinrezisztenciával rendelkező idősebb gyermekeknél és serdülőknél. Huszonnyolc serdülőt (átlagéletkor, 15 db 2 év) toboroztak egy elhízási klinikáról, hogy metformint vagy placebót kapjanak 4 hónapig.43 betegnél hyperlipidaemia, cardiovascularis kockázati tényezők és megnövekedett inzulinérzékenységi indexek voltak. Az eredmények szignifikáns változást mutattak a BMI-ben (p=0, 02) és az éhomi inzulinszintben (p=0, 05); az inzulinérzékenység csökkenése azonban nem volt szignifikáns (p = 0, 1) a kiindulási különbségekhez igazítva. Ezenkívül a lépésenkénti testmozgás utáni pulzusszám-helyreállítás szignifikánsan javult a metformin után a placebóhoz képest (p = 0, 03). Mivel kimutatták, hogy a pulzusszám helyreállítása az általános mortalitás és a 2-es típusú cukorbetegség kialakulásának erőteljes előrejelzője, a csökkenés a kardiovaszkuláris kockázati tényezők lehetséges csökkenését sugallja.49,50
két másik vizsgálatot végeztek nagy napi metformin dózisokkal inzulinrezisztens serdülőknél. Huszonöt olyan beteget (átlagéletkor 13,1 USD 3 év) randomizáltak, akiknél a 2-es típusú cukorbetegség jelentős családtörténete volt strukturált életmódbeli beavatkozás metformin vagy placebo mellett.44 eredmény szignifikáns volt a csökkent BMI és szérum lipidszint tekintetében (p< 0.05) beleértve a triglicerid -, HDL-és LDL-szinteket a farmakológiai kezelési csoportban. Az éhomi inzulinszint és a HOMA-IR egyaránt csökkent az életmódbeli intervenciós csoportban a kiindulási értékhez képest, de a szintek nem változtak szignifikánsan az életmóddal és a metforminnal a kontrollhoz képest. Hasonlóképpen, 85 serdülő (átlagéletkor, 15,5 6,7 év), akiknek a családi anamnézisében jelentős volt a 2-es típusú diabetes, metformint vagy placebót kapott a diéta és a testmozgás módosítására vonatkozó havi célmeghatározás mellett. 45 nem figyeltek meg különbséget a csoportok között a testsúlycsökkenés vagy a glükóz metabolizmus mértékében. A nemek között azonban jelentős különbség volt, mivel a metformint kapó nőknél a BMI szignifikáns csökkenése volt (p =0, 02). Továbbá, amikor a betegek tapadtak a metforminhoz és csökkentették az étkezési adagok méretét, a BMI csökkenése 5% – os volt.
a legutóbbi metformin-vizsgálat figyelemre méltó, mivel ez az első olyan vizsgálat, amely elhízott, inzulinrezisztens gyermekeknél (átlagéletkor 10,1 ~ 1,6 év) vizsgálta a testtömegre és összetételre gyakorolt hatást.46 beteg volt jelentős családi anamnézisben 2-es típusú diabetes, hyperlipidaemia, és 26,4% a metformin csoportban és 31.A placebo csoport 9% – ánál diagnosztizálták a gyermekkori metabolikus szindrómát. Az eredmények hasonlóak voltak a serdülőkori vizsgálatokhoz, mivel a metformin csoportban szignifikánsan nagyobb volt a BMI, a BMI z-pontszám és a testtömeg csökkenése (különbség -3, 38 kg, p<0, 001).47 az éhomi plazma glükóz (p=0, 007) és a HOMA-IR-IR (P=0, 006) szintén jobban javult a metformin-csoportban, mint a placebo-csoportban.
végül, a metformin testtömeg-szabályozó hatását atípusos antipszichotikumokat (pl. olanzapint, riszperidont vagy kvetiapint) kapó serdülőknél (átlagéletkor: 13, 3, 2, 4 év) is vizsgálták.48 a 16 hetes kezelési időszak alatt a metforminnal kezelt serdülők testtömegében alig volt változás (átlag = -0, 03 kg/hét), míg a placebót kapó serdülőknél tovább nőtt a testtömeg (átlag = +0, 31 kg/hét).
összefoglalva, elhízott gyermekek és serdülők, akik 1-2 g / nap metformint kaptak legfeljebb 48 héten keresztül,a BMI-t a placebóhoz vagy a kiindulási csoporthoz képest-0,16-3,2 kg/m2-rel csökkentették.35-40,42,43-46, 48 azonban egy vizsgálatban megfigyelték a BMI enyhe növekedését (+0,07 kg/m2) egy 6 hónapos kezelési időszak alatt, bár az eredmény nem szignifikánsnak bizonyult.41 úgy tűnik, hogy a kezelés időtartama hozzájárult a hatékonyság növekedéséhez, míg a metformin dózisának nagysága nem volt hatással. A BMI nagyobb változásait figyelték meg a 3 – 4 hónapos kezelési periódusok során, kisebb hatást észlelve a metformin-kezelés megkezdése után 6-12 hónappal.35-46,48 ezenkívül egy vizsgálatban szignifikáns különbséget figyeltek meg a BMI-ben a metformin-kezelési csoportban (+0,5 kg/m2) a placebo csoporthoz képest (-0,8 kg/m2) az 1 éves követés során, figyelembe véve az életmód módosítását, amely nagyobb hatással van a hosszú távú célokra.37
a vizsgálatoknak számos korlátja van. A résztvevők együttesen kis száma elhomályosíthatta a két csoport közötti lehetséges különbségeket. A vizsgálatokba súlyosan elhízott betegeket is bevontak, akiknek többsége a kezelés megkezdése előtt az életmód módosításával tovább hízott. A betegek túlzott súlya miatt nagyobb változást várhatunk a BMI-ben. Azonban az önmotivációval és az életmódmódosítási tanácsadás megértésével nem foglalkoztak, gondolva arra, hogy a beiratkozott betegek nehezebben kezelhetők mindkettővel, gyógyszeres kezeléssel vagy anélkül.
bár enyhe gastrointestinalis hatásokat, köztük hányingert, laza székletet és hasi diszkomfortot jelentettek, a metformint a legtöbb beteg jól tolerálta.35,37-43,45 ezenkívül nem figyeltek meg súlyos mellékhatásokat, és a gyógyszerek betartásának aránya hasonló volt a placebóéhoz (78% -94%).35,39–41,43,45,46,48 magasabb gyomor-bélrendszeri hatásokat figyeltek meg a metforminnal a gyermekgyógyászati vizsgálatban (6-12 éves gyermekek); azonban egy hónapos kezelés után a gyomor-bélrendszeri mellékhatások nem különböztek a placebótól, és csak 1 gyermek esett ki a gyógyszeres intolerancia miatt.46 két további vizsgálat csak 3 másik beteget észlelt, akik a gyomor-bélrendszeri mellékhatások miatt kimaradtak.41,45 a tanulmányokból kimaradt résztvevők többsége a folyamatos súlygyarapodás, a meg nem felelés vagy más, a tanulmányhoz nem kapcsolódó tényezők miatt tette ezt.37,44,45,48
az etnikai és faji különbségek szintén szerepet játszhatnak a metformin-kezelésben. Két amerikai vizsgálatban a metformin hatásosabbnak bizonyult a kaukázusiaknál, mint az afroamerikaiak és / vagy a spanyolok.36,45 a BMI-különbségeken túl a szérum lipidszinteket, az inzulinérzékenységet, az inzulinrezisztencia indexet, az éhomi inzulint és a glükózszintet is mérték a fent leírt vizsgálatokban, így az eredmények eltérőek voltak. Az eredmények nagy eltérései és a kis mintaméretek miatt különbségek lehetnek bizonyos faji vagy etnikai csoportokban, amelyeket a jelenlegi vizsgálatok nem mutattak ki. Ezért a metformin hatásosságának hatásait etnikailag különböző gyermekek és serdülők nagyobb csoportjaiban kell tanulmányozni.
a hosszú távú kezelést és az utánkövetést szintén nem vizsgálták, mivel a leghosszabb kezelési időszak 48 hét volt, amelyet további 48 hét monitorozás követett. Bár a metformin a rövid távú kezelés során mérsékelt testsúlycsökkenést eredményez, nem ismert, hogy ígérete van-e a testsúlycsökkenés fenntartására gyermekeknél és serdülőknél több éves használat után. Káros hatások, például emelkedett Laktát-vagy májenzimek, vagy mellékhatások, különösen a gyomor-bélrendszer, szükségesek a hosszú távú alkalmazás alatt és után. Ezenkívül a metformin előnyös lehet a glükóz homeosztázis vagy a szérum lipidszintek emelkedésében azoknál a gyermekeknél és serdülőknél, akiknél nagy a 2-es típusú diabetes vagy cardiovascularis betegség kialakulásának kockázata, bár ismételten hosszú távú vizsgálatokra van szükség.