Abstract
Ciproxifan, i.e., cyclopropyl-(4-(3-1H-imidazol-4-yl)propyloxy) phenyl) ketone, belongs to a novel chemical series of histamine H3-receptor antagonists. In vitro, it behaved as a competitive antagonist at the H3 autoreceptor controlling histamine release from synaptosomes and displayed similar Ki values (0.5–1.9 nM) marsun sykkyräsuolen sähköisesti aiheuttamaa supistumista säätelevässä H3-reseptorissa tai jodoproksifaanilla merkityssä aivojen H3-reseptorissa. Ciproksifaanin teho oli vähintään 3 suuruusluokkaa pienempi eri aminergisissä reseptoreissa, joita tutkittiin funktionaalisissa tai sitoutumistesteissä. Lääkeainepitoisuuksien mittaaminen In vivo uudella radioreceptorimäärityksellä hiirillä, jotka saivat ciproxifania p. O. tai laskimoon, johti oraalisen biologisen hyötyosuuden suhteeseen 62%. Suun kautta annettu ciproksifaani hiirille paransi ∼100% histamiinin vaihtuvuutta ja vakaan tilan Tele-metyylihistamiinin määrää 0, 14 mg/kg ED50: llä. Ciproxifan kumosi H3-reseptoriagonistin aikaansaaman vedenkulutuksen lisääntymisen rotilla ja ID50 oli 0, 09 ± 0, 04 mg/kg, i.p. kissoilla, ciproxifan (0, 15–2 mg/kg, p.o.) indusoi huomattavia merkkejä neokortikaalisesta elektroenkefalogrammiaktivaatiosta, joka ilmeni nopeutuneena nopean rytmin tiheytenä ja lähes täydellisenä valvetilana. Rotilla ciproksifaani lisäsi tarkkaavaisuutta arvioitaessa viiden vaihtoehdon tehtävää, jossa käytettiin lyhyttä ärsykkeen kestoa. Ciproxifan näyttää olevan suun kautta biologisesti saatavilla oleva, erittäin tehokas ja selektiivinen H3-reseptoriantagonisti, jonka valppautta ja tarkkaavaisuutta edistävät vaikutukset ovat lupaavia ikääntymishäiriöiden terapeuttisissa sovelluksissa.