kofeiini: syy insuliiniresistenssiin?

kofeiini on kiistatta länsimaisen yhteiskunnan eniten käytetty huume. Kahvin vuotuinen kulutus maailmassa ylittää 4 miljoonaa tonnia. Kofeiini muodostaa 1-2% paahdetuista kahvipavuista ja on läsnä monissa käsikauppavalmisteissa kylmän ja allergioiden, päänsärkyjen, diureettien ja piristeiden hoitoon. Yleensä yhden kahvikupin oletetaan sisältävän 100 mg kofeiinia, ja virvoitusjuomat sisältävät ∼10-50 mg kofeiinia 12 Ozin annosta kohti. Kofeiinin kulutus henkeä kohti on keskimäärin ∼200 mg/vrk, mutta joissakin maissa se voi ylittää 400 mg / vrk (1). Siksi kofeiinin vaikutusmekanismin määrittely ja sen nauttimisen terveysvaikutusten selvittäminen on herättänyt suurta kiinnostusta. Molempien osalta on edistytty, mutta ei kiistatta.

nyt on ilmeistä, että kofeiini toimii adenosiinireseptorien antagonistina (1,2). Vain toksiset pitoisuudet lisäävät tehokkaasti solunsisäistä kalsiumia tai estävät syklisiä nukleotidifosfodiesteraaseja (1), jotka ovat vaihtoehtoisia vaikutusmekanismeja. Kofeiini (1,3,7-trimetyyliksantiini) ja läheistä sukua oleva teofylliini (1,3-dimetyyliksantiini) ovat suhteellisen huonoja adenosiinireseptoriantagonisteja, joiden EC50-arvot ovat alhaisella µmol/l-alueella. Nämä pitoisuudet saavutetaan kuitenkin helposti tavanomaisen kofeiininkulutuksen aikana. Ihmisillä tehdyissä kokeellisissa tutkimuksissa kofeiiniannos suun kautta annettuna 250 mg t.i.d. (∼5-7 kupillista kahvia/päivä), joka on hyvin siedetty, tuotti plasman kofeiinipitoisuudet yli 40 µmol/l (2), ja paraksantiinin (1,7 dimetyyliksantiini), kofeiinin päämetaboliitin, pitoisuus plasmassa, 20 µmol/l. Paraksantiini on yhtä voimakas kuin kofeiini adenosiinireseptorien estämisessä (2) ja tuottaa samanlaisia sydän-ja verisuonivaikutuksia ihmisillä (3). Kofeiini on ei-selektiivinen adenosiinireseptorin antagonisti, joskin se on voimakkaampi A2A-reseptoreissa (KD 2.4 µmol / l) ja heikommin A3-reseptoreissa (80 µmol/l) kuin A1 – (12 µmol/l) ja A2B – (13 µmol/l) reseptoreissa (1).

nautittuna kofeiini jakautuu laajalti koko elimistöön. Aivoissa olevat pitoisuudet ovat verrattavissa plasmassa (4) oleviin pitoisuuksiin, ja kofeiini läpäisee helposti istukan ja sitä esiintyy myös äidinmaidossa (5). Huolta on herättänyt muun muassa kofeiinin nauttimisen kardiovaskulaariset vaikutukset (6,7), sen mahdollinen riippuvuus (1,8) ja sen yhteys osteoporoosiin (9) sekä raskaudenaikaiset haittavaikutukset ja kehitysongelmat (5,10,11). Tässä pääkirjoituksessa ei käsitellä kriittisesti todisteita kofeiinin vahingollisen vaikutuksen puolesta ja sitä vastaan, mutta on kohtuullista sanoa, että useimmissa tapauksissa selvää savuavaa asetta ei löydy.

Keijzersin ym. (12) tässä numerossa diabeteksen hoito lisää toisen kohteen luetteloon kofeiinin mahdollisista vahingollisista vaikutuksista. He raportoivat, että laskimoon annettu kofeiini annoksilla, jotka tuottavat plasmapitoisuuksia ∼30 µmol/l, vähentää ihmisen insuliiniherkkyyttä ∼15%, 0,46-0,39 µmol/kg/min/mU / l. Tämä vähennys on suhteellisen pieni verrattuna lihavuudessa havaittuun ∼40%: n kasvuun insuliinissa. Vaikka näitä löydöksiä on vaikea ekstrapoloida fysiologisiin insuliinipäästöihin, tällä insuliiniherkkyyden vähenemisellä saattaa olla merkitystä kofeiinin laajan käytön vuoksi.

ennen kuin suosittelemme kahvista luopumista, on kuitenkin tärkeää keskustella syistä, joiden vuoksi kofeiinin nauttimiselle on usein vaikea määrittää haitallista vaikutusta. Osa näistä varoituksista koskee myös tätä tutkimusta. Ensinnäkin adenosiinireseptorit ovat laajalle levinneitä, ja niiden aktivointi tuottaa lukemattomia joskus ristiriitaisia vaikutuksia. Adenosiinireseptorit ovat läsnä rasva -, luurankolihas-ja maksasoluissa ja moduloivat aineenvaihduntaa monin tavoin, kuten Keijzers et al. Kirjoittajat ehdottavat kuitenkin, että kofeiinin tuottama insuliiniherkkyyden väheneminen ei ole suora vaikutus näihin soluihin, vaan välittyy epäsuorasti lisäämällä adrenaliinin verenkierrossa olevia tasoja, jotka todennäköisesti johtuvat sen keskeisistä stimuloivista vaikutuksista (kortisolia ei korotettu). Tämä on hypoteesi, jota voitaisiin testata toistamalla näitä tutkimuksia β-salpauksen läsnä ollessa. On huomattava, että kofeiinin tuottaman epinefriinin pitoisuus plasmassa (∼0,75 nmol/l tai 140 pg/ml) on suhteellisen alhainen. Olisi tärkeää selvittää, alentaisiko adrenaliini-infuusio insuliiniherkkyyttä vastaavalla pitoisuudella plasmassa. Tekijät sulkevat glukoosinsaannin muutoksen pois insuliiniherkkyyden vähenemisestä, koska” verenkierto ” lisääntyi. Ainoastaan kyynärvarren verenkiertoa mitattiin. Koska verenpaine nousi, on todennäköistä, että muissa verisuonissa esiintyi vasokonstriktiota. Tässä suhteessa on tärkeää huomata, että suun kautta nautittava kofeiini vähentää maksan plasmavirtaa 19% (13). Samoin kofeiinin tuottamien vapaiden rasvahappojen suurempi määrä on voinut osaltaan vähentää insuliiniherkkyyttä.

toiseksi adenosiinia pidetään kostohormonina. Adenosiinin merkitys säätelevänä autakoidina on suurin, kun sen interstitiaalipitoisuudet kasvavat esim., iskemian tai stressin aikana, ja niillä on vähemmän merkitystä lepoolosuhteissa. Siksi on mahdollista, että Keijzers et al. voi olla määrällisesti (tai jopa laadullisesti) erilainen liikunnan tai hypoglykemian aikana, kun adenosiinin tonic vaikutukset voidaan suurentaa. On myös kiinnostavaa selvittää, havaitaanko tämä ilmiö lihavilla henkilöillä vai tyypin 2 diabetesta sairastavilla potilailla.

kolmantena on toleranssi kroonisen kofeiininkulutuksen kardiovaskulaarisille vaikutuksille (14), mikä selittynee adenosiinireseptorien säätelyllä (2, 15). Olisi tärkeää selvittää, missä määrin toleranssi tapahtuu kofeiinin aineenvaihdunnallisille vaikutuksille ja vaimentaako tämä toleranssi akuutin kofeiinin antamisen aiheuttamaa insuliiniresistenssin heikkenemistä.

tämä tutkijaryhmä on aiemmin auttanut merkittävästi ymmärtämään kofeiinin kliinistä farmakologiaa, ja tämä tutkimus tuo uuden näkökohdan yhdisteen mahdollisiin vaikutuksiin. Se ei kuitenkaan ole rajoitukseton. Erityisesti insuliiniherkkyys ei vähentynyt kofeiiniryhmässä yhtä paljon kuin se lisääntyi lumelääkeryhmässä (Fig. 2 keijzers et al.), niin että ryhmien väliset erot olivat ilmeisiä vasta 2-h hyperinsulinemic-euglycemic clampin viimeisen 20 minuutin aikana. On epäselvää, miten tämä johtaa insuliinin fysiologiseen vapautumiseen. Myös tässä tutkimuksessa indusoidun insuliinin pitoisuus plasmassa on suhteellisen korkea. On epävarmaa, että kofeiinin tuottama insuliiniherkkyyden aleneminen olisi samaa suuruusluokkaa alhaisilla, todennäköisesti fysiologisemmilla insuliinitasoilla tai insuliiniresistenssiä potevilla potilailla, joiden insuliiniherkkyys alkaa jo matalammalla.

kuten useimmat innovatiiviset tutkimukset, tämäkin tutkimus herättää enemmän kysymyksiä kuin vastauksia. Olemme yrittäneet luetella joitakin näistä kysymyksistä edistääksemme alan tutkimusta.