Claudin 1 in Breast Tumorigenesis: Revelation of a Possible Novel ”Claudin High” subset of Breast Cancer

Abstract

Claudiinit ovat tärkein osatekijä epiteelisolujen tiukoissa liitoksissa ja siten niillä on keskeinen rooli ionikanavien, reseptorien ja entsyymien polarisoituneessa sijainnissa eri kalvodomeeneihin. Tältä osin claudiinit ovat välttämättömiä toiminnallisen epiteelin sopusointuiselle kehitykselle. Lisäksi puutteelliset tiiviit liitokset on yhdistetty neoplastisen fenotyypin kehittymiseen epiteelisoluissa. Solujen ja solujen välisten vuorovaikutusten hajoamisen ja junctional-proteiinien ilmentymisen sääntelyn purkamisen uskotaan siksi olevan avaintekijöitä invaasiossa ja etäpesäkkeissä. Useat tutkimukset viittaavat siihen, että claudiinit ovat merkittäviä osallistujia rintojen kasvainten hoidossa. Tässä asiakirjassa keskustelemme viimeaikaisista edistysaskeleista ymmärryksessämme claudin 1: n mahdollisesta roolista rintasyövässä. Keskustelemme myös merkitystä osajoukko estrogeenireseptorin negatiivisia rintasyöpiä, jotka ilmentävät” korkea ” tasot claudin 1 proteiinia. Ehdotamme, että claudin 1 toimii sekä tuumorisuppressorina sekä kasvaimen tehostajana/helpottajana rintasyövässä.

1. Rintasyöpä

rintasyöpä on edelleen yksi yleisimmin diagnosoiduista syövistä naisten keskuudessa Pohjois-Amerikassa . Molekyylitason, epidemiologisten ja histologisten havaintojen perusteella rintasyövän morfologinen etenemismalli on koottu viimeisen vuosikymmenen aikana . Tässä ehdotetussa mallissa (Kuva 1) esitetään jatkumo leesioita, jotka kuvaavat rintasyövän vaiheittaista etenemistä epiteelin hyperplasiasta epätyypillisen hyperplasian ja duktaalisen karsinooman kautta paikan päällä invasiiviseen karsinoomaan ja lopulta metastaattiseen sairauteen . Huolimatta monista edistysaskeleista rintasyövän diagnosoinnissa ja hoidossa, etäpesäke on edelleen ylitsepääsemätön haaste. Noin 40 prosenttia naisista epäonnistuu tällä hetkellä varhaisen rintasyövän ensisijaisissa hoitostrategioissa ja lopulta menehtyy tautiin.

Kuva 1

Rintakasvainten hypoteettinen malli ja taudin etenemismalli. Rintasyövän vaiheittaista etenemistä kuvataan jatkumona leesioille epiteelin hyperplasiasta invasiiviseen karsinoomaan ja lopulta etäpesäkkeeseen.

sairauden monitahoisuus ja kliinisesti merkittävien potilasryhmien tunnistamisen rajoitukset aiheuttavat suuria vaikeuksia nykyisissä rintasyövän diagnostisissa ja hoitostrategioissa. Kasvava ymmärrys tämän taudin heterogeenisuudesta on peräisin pääasiassa cDNA-mikroarray-ja immunohistokemiallisista tutkimuksista, jotka ovat johtaneet rintasyövän alaryhmien uudelleenmäärittelyyn . Tähän mennessä on tunnistettu 5 erillistä rintasyöpäluokkaa (Taulukko 1,) ER/PR-tilan, Her2: n, CK5/6: n ja EGFR-lausekkeen perusteella. Terapeuttisesti näiden alatyyppien on osoitettu osoittavan monenlaisia vasteita eri hoitoihin . Luminal a-alatyyppi (Taulukko 1), joka on herkempi hormoneille, on suotuisin tulos, kun taas HER2-ja basal-alatyypit, jotka eivät ole herkkiä hormoneille, ovat aggressiivisempia, osoittavat huonoimman ennusteen ja niillä on vähemmän terapeuttisia vaihtoehtoja . On selvää, että rintasyövän eri alatyyppien tarkempi tunnistaminen tarjoaa enemmän terapeuttisia mahdollisuuksia vastata yksittäisten rintasyöpäpotilaiden ominaisuuksia, mikä parantaa kykyämme alkaa tarjota potilaille yksilöllistä hoitoa.

rintasyövän alatyyppien kehitystä selittämään on ehdotettu kahta hypoteettista mallia . Ensimmäisessä mallissa, lineaarisessa mallissa, alkuperäsolu on sama eri kasvaimen alatyypeille (ja siten kasvaimen alatyyppi määräytyy hankittujen geneettisten ja epigeneettisten tapahtumien perusteella). Toisessa mallissa, epälineaarisessa mallissa, alkuperäsolu on eri alatyypeille erilainen (oletettavasti kantasolu tai kantasolu). Viimeaikaiset työ Jeselsohn et al. on esittänyt näyttöä siitä, että progenitorisoluja on kaksi populaatiota, joista toinen aiheuttaa luminaalin kaltaisia rintasyöpiä ja toinen tyvitumaisten rintasyöpiä.

2. Epiteelin mesenkymaalinen transitio (EMT)

invasiivisen fenotyypin omaksumisen uskotaan merkitsevän merkittävintä muutosta rintasyöpäbiologiassa, sillä se on ensimmäinen askel kohti metastaattisen taudin kehittymistä. Kun solut muuntuvat noninvasiivisesta invasiiviseen fenotyyppiin, niistä tulee anchorage-riippumattomia ja niillä on lisääntynyt motiliteetti sekä lisääntynyt aggressiivisuus, jota kutsutaan epiteeli-mesenkymaaliseksi siirtymäksi (EMT).

tämän siirtymävaiheen aikana epiteelisolut saavat mesenkymaalisen kaltaisen fenotyypin solujen välisen adheesion häiriintymisen ja motiliteetin lisääntymisen kautta (ks. Uskotaan, että solut siirtyvät keratiini (epiteeli) rikas verkko vimentiini (mesenkymaali) rikas verkko helpottaa niiden liikkuvuutta . Mesenkymaalisolut voivat päinvastoin kuin epiteelisolut vaeltaa yksittäin, tunkeutua ympäröiviin kudoksiin ja levitä kaukaisiin paikkoihin . Solujen ja solujen välisten vuorovaikutusten katkeamisen ja junctional-proteiinien sääntelyn purkamisen uskotaan siis olevan avainaskelia invaasiossa ja etäpesäkkeissä .

3. Tiiviit liitokset

tiiviit liitokset ovat solujen välisistä liitoksista apikaalisimpia, ja ne ilmenevät jatkuvien ja anastomoivien filamenttien verkostona plasmakalvon protoplasmapinnalla (kuva 2). Ne edistävät transepiteeli este, joka ohjaa kuljetusta ionien ja pienten molekyylien läpi parasolureitin, ominaisuus kutsutaan ”este” toiminto . Tiiviit liitokset ovat myös ratkaisevia epiteelisolujen napaisuuden järjestämisessä, erottaen plasmakalvon apikaalisiin ja basolateraalisiin domeeneihin . Ne ovat myös kriittisiä ionikanavien, reseptorien ja entsyymien polarisoituneelle sijainnille solukalvon alueilla, jotka ovat välttämättömiä rakenteellisesti ja toiminnallisesti kehittyneille epiteelille, jota kutsutaan ”aidaksi”. Tiiviit liitokset ovat siis välttämättömiä solulevyjen tiiviissä tiivistämisessä ja homeostaasin ylläpitämisessä . Sen lisäksi, että solujen napaisuus ja parasolutoiminnot säilyvät, tiiviit liitosproteiinit osallistuvat signalointiproteiinien värväämiseen . Tiiviit liitokset muodostuvat pääasiassa kolmentyyppisistä integraalisista kalvoproteiineista(kuva 2); claudiinit, okkludiini ja junctional adheesiomolekyyli (- molekyylit); claudiinit ja okkludiini ovat kaksi pääasiallista molekyylikomponenttia tiiviin liitosjuosteen muodostamisessa. Junctional adheesiomolekyylin uskotaan toimivan tiukkaan liitoksen syntymisen alustavana paikkatietona . Yhdessä adheren junction-proteiinien kanssa, jotka ovat vastuussa vierekkäisten solujen välisestä mekaanisesta adheesiosta ja koko monisoluisen arkkitehtuurin stabiloinnista, ne muodostavat apikaalisen liitoskompleksin epiteelikudoksessa .

Kuva 2

Tiukat Risteykset. Tiiviit liitokset ovat epiteelisoluissa kaikkein apikaalisimpia solujenvälisiä liitoksia. Tiukkojen liitosten tärkeimmät molekyylikomponentit ovat claudiinit, okkludiini ja junctional adheesiomolekyyli (JAM). Tight junction proteins yhdessä adheren junction proteins (cadherins, katenins) muodostavat epiteelisolujen junctional komplekseja . Gap junction sijaitsee tyvestä adherenin risteykseen.

4. Tight Junction Proteins and Tumorigenesis

tight junction proteins and cancer development on todettu vahvaksi yhteydeksi tight junction proteins and cancer development. Muutoksia rakenteen ja toiminnan tiukka liittymien On todellakin raportoitu adenokarsinoomat eri elinten . Tiiviiden liitosten puuttuminen tai puutteelliset tiiviit liitokset on myös yhdistetty neoplastisen fenotyypin kehittymiseen epiteelisoluissa . Tällaiset havainnot ovat yhtäpitäviä sen hyväksytyn ajatuksen kanssa, että tiukoiden liittymien katkeaminen johtaa yhteenkuuluvuuden menetykseen, tunkeutumiseen ja erilaistumisen puuttumiseen, mikä edistää kasvainten muodostumista. Tällä hetkellä suurin osa tietämyksestä junctional proteiinien roolista syövässä, ja erityisesti rintasyövässä, on peräisin suuren adheren junction-proteiinin, e cadherinin (tarkistusta varten ks.) tutkimuksista. E cadherinin downregulaation uskotaan olevan tärkeä molekyylitapahtuma epiteeli-mesenkyymisiirtymän aikana . Toisin kuin E cadherinilla, tight junction-proteiinien roolia ei tunneta hyvin rintasyövässä.

4.1. Claudiinit

claudiinit ovat tiukkaliitoksen pääkomponentti, ja tähän mennessä on tunnistettu 24 tämän proteiiniperheen jäsentä . Ne ovat pieniä proteiineja, joiden koko vaihtelee 22-27 kD ja joita koodaa vähintään 17 ihmisen geeniä (Taulukko 2), jotka sijaitsevat 12 eri kromosomissa . Claudin-geenien lokuksen jakautuminen niin monien eri kromosomien kesken on mielenkiintoista, sillä yleensä monissa geeniperheissä on suurin osa, elleivät kaikki niiden jäsenistä, jotka sijaitsevat yhdessä kromosomissa . Laaja jakautuminen saattaa heijastaa näiden proteiinien monitoiminnallisia ominaisuuksia. Kromosomissa 3 (3q28), 4 (4q35.1) ja 7 (7q11.23) näkyy helposti kolme claudin-geeniklusteria, ja on hyvin todennäköistä, että näiden klustereiden jäsenillä voi olla samanlainen tehtävä ja kudosspesifisyys . Näiden kolmen claudinin geeniklusterin lisäksi ei näytä olevan mitään muuta selvää kaavaa (Taulukko 2). On mahdollista, että claudinin geeniperheen laajeneminen ihmisillä on mahdollistanut uusien toimintojen saamisen evoluution aikana, kuten on oletettu tämän geeniperheen osalta teleostikaloilla . Claudineilla on yhteinen transmembraani-topologia; jokaisella perheenjäsenellä ennustetaan olevan neljä transmembraani-domeenia, joilla on solunsisäinen amino-ja karboksyylitermiini sytoplasmassa ja kaksi solunulkoista silmukkaa . Claudiiniproteiinien ilmentymämalli on kudosspesifinen ; useimmissa kudoksissa esiintyy kuitenkin useita claudiineja, jotka voivat vuorovaikuttaa joko homotyyppisesti tai heterotyyppisesti muodostaen tiiviin liitosjuoman . Claudiiniproteiinien tarkka yhdistelmä tietyssä kudoksessa määrittää tiukan liitoksen selektiivisyyden, lujuuden ja tiiviyden .

tähän mennessä vain harvat tutkimukset ovat käsitelleet claudiinien roolia rintasyövässä, ja havainnot niiden toiminnasta ovat edelleen kiistanalaisia . Useissa syövissä, mukaan lukien rintasyöpä, joidenkin claudinin perheenjäsenten proteiiniekspression muutokset on osoitettu (katsauksen katso ). Esimerkiksi claudiini 3: n ja claudiini 4: n proteiiniekspression on osoitettu olevan ylisääntelyssä invasiivisessa rintasyövässä, kun taas myös invasiivisessa rintasyövässä claudiini 1: n ja 7: n proteiinien ilmentymistä on alettu säädellä .

4.2. Claudin 1

Knockout-hiirikokeet ovat osoittaneet, että Claudin 1-proteiini, ei okkludiini, muodostaa tiukan liitosjuosteen selkärangan ja on elintärkeä epidermaalisen esteen toiminnalle . Claudin 1: n ilmentymistä on tutkittu useissa syövissä (katsausta varten ks.). Sekä claudiini 1-proteiinin ekspression lisääntymisen että vähenemisen on osoitettu liittyvän tuumorigeneesiin. Joissakin syövissä, kuten eturauhas -, rinta-ja melanosyyttisissä neoplasioissa , claudiini 1: n menetys on yhdistetty syövän etenemiseen ja invaasioon sekä metastaattisen fenotyypin hankintaan. Vuonna ruokatorven okasolusyöpä vähentynyt ilmentymistä claudin 1 korreloi uusiutumisen ja lyhyempi taudista vapaa selviytyminen, kun taas keuhkosyöpään, claudin 1 osoitettiin tukahduttaa ilmentymistä invaasio/etäpesäke tehostajia ja lisätä ilmentymistä syövän invaasio/etäpesäke vaimentimet, mikä tarjoaa tukevaa näyttöä siitä, että se toimii syövän invaasio/etäpesäke vaimentaja . Toisaalta muissa syövissä, kuten papillaarisen kilpirauhasen oraalisen okasolusyövässä , munasarjasyövässä , paksusuolessa , melanoomassa ja mahassa , claudiini 1: n yliekspressioon on liittynyt aggressiivisuutta ja pahanlaatuisen fenotyypin lisääntymistä. Lisäksi funktionaaliset tutkimukset ovat osoittaneet, että claudin 1 voisi rekrytoida ja edistää metalloproteinaasi MMP-2: n aktivaatiota ja johtaa aggressiivisempaan fenotyyppiin suu-ja munasarjasyövässä.

5. Claudin 1 normaalissa Rinta-ja rintasyövässä

normaalissa maitorauhasessa tight junction-proteiineja on tutkittu lähinnä laktogeneesin suhteen . Aikaisempi laboratoriomme työ on tunnistanut claudin 1: n erittäin korkeasäänteiseksi geeniksi varhaisen maitorauhasen involuution aikana , ja sen ilmentymisen havaittiin olevan tiukasti säädeltyä normaalin hiirirauhasen kehityksen eri vaiheissa . Viime aikoina kiinnostus claudin 1: n mahdolliseen rooliin rintasyövässä on lisääntynyt. Vaikka tutkimukset ovat vielä suhteellisen vähäisiä, on olemassa muutamia kriittisiä raportteja, jotka osoittavat selkeän yhteyden claudin 1-ilmentymän ja rintasyövän etenemisen välillä. Suurin osa tutkimuksista viittaa claudin 1-ilmentymän alasääntelyyn tai täydelliseen häviämiseen pahanlaatuisissa invasiivisissa ihmisen rintasyövissä ja joissakin ihmisen rintasyöpäsolulinjoissa . Hiljattain raportoitiin myös korrelaatio claudin 1 down-asetuksen ja taudin uusiutumisen välillä . Lisäksi funktionaaliset tutkimukset viittaavat myös siihen, että claudin 1 saattaa olla keskeinen tekijä rintojen kasvainten hoidossa. Claudiini 1-geenin ekspression alasäätelyn osoitettiin johtavan rintojen epiteelisolujen neoplastiseen transformaatioon . Myös pelkän claudin 1: n uudelleenilmaisun osoitettiin riittävän aiheuttamaan apoptoosin ihmisen rintasyöpäsolulinjassa . On myös ehdotettu, että claudin 1 yksin saattaa riittää käyttämään tiukka junction-välitteinen portti toiminta metastasoituneiden kasvainsolujen jopa ilman muita tiukka junction-liittyvät proteiinit . Lisäksi claudin 1: n subsellulaarinen lokalisointi on osoitettu (meille ja muille ) häiritsevän invasiivisessa rintasyövässä, mikä johtaa tämän proteiinin havaitsemiseen sytoplasmassa. Mielenkiintoista on, että Claudin 1: n ja epiteelin mesenkymaalisen siirtymän välille on äskettäin perustettu yhteys. Kuten E cadherinin kohdalla, transkriptiotekijöiden, etanan ja etanan, epiteelin mesenkymaalisen siirtymän keskeisten markkereiden, osoitettiin sitoutuvan claudin 1-promoottoriin, mikä johti sen aktivoitumisen tukahduttamiseen .

lisätyöt laboratoriostamme ovat myös antaneet näyttöä siitä, että claudin 1: n ilmentyminen rintasyövässä on vielä luultua monimutkaisempaa. Käyttämällä tissue microarray strategioita, osoitimme, että kohortti ihmisen invasiivisia rintasyöpiä näytteillä sekoitettu patologisia vaurioita (340 koepaloja, suurin tutkittu tähän mennessä), vain pieni osa kasvaimista ilmaista claudin 1 proteiinia. Claudin 1-positiivisten kasvainten frekvenssi oli huomattavasti pienempi kuin Claudin 3-ja 4-positiivisina Havaittujen kasvainten frekvenssi, kaksi perheenjäsentä, joiden on aiemmin osoitettu olevan yli-ilmentyneitä invasiivisessa ihmisen rintasyövässä .

koska ER-statusta pidetään usein tärkeänä rintasyöpien luokittelijana (Taulukko 1), halusimme selvittää, onko estrogeeni/estrogeenireseptorin ja claudiini 1: n välillä mitään yhteyttä. Osoitimme, että Erve rintasyöpä (189 koepaloja), huomattavan pieni määrä kasvaimia (5%) olivat positiivisia claudin 1 expression, kun taas ERve kasvaimet (151 koepaloja), frekvenssi positiivisen kasvaimen värjäytyminen claudin 1 oli huomattavasti korkeampi (39%) . Positiivinen yhteys havaittiin myös EGFR: llä, joka on huonon ennusteen merkkiaine. Yllättävää oli, että merkittävä korrelaatio havaittiin myös Claudin 1: llä ja rintasyövän tyvitumaisten alatyyppien merkkiaineilla , aggressiivisella rintasyövän alatyypillä, joka liittyi huonoimpaan ennusteeseen ja potilaiden eloonjäämisen heikkenemiseen. Osoitimme myös ensimmäistä kertaa, että estrogeenireseptoripositiivisessa (ERve) ihmissolulinjassa MCF7, että claudin 1-lauseke oli alas säädelty estrogeeni in vitro (julkaisemattomat tiedot).

6. Onko Claudin 1 Paljon enemmän kuin kasvaimen Vaimennin rintojen Tuumorigenesis?

eri syöpätyypeissä on havaittu sekä claudiini 1: n yli-että aliekspressiota , mikä kuvaa sen mahdollisen roolin monimutkaisuutta karsinogeneesissä. Rintasyövässä suurin osa tähän mennessä julkaistuista tutkimuksista, vaikkakin lukumäärältään rajalliset, osoittaa, että claudin 1-ilmentymän osittainen tai täydellinen häviäminen korreloi pahanlaatuisen potentiaalin ja invasiivisuuden lisääntymiseen sekä taudin uusiutumiseen . Myös claudiini 1: n uudelleenilmenemisen rintasyöpäsoluissa osoitettiin aiheuttavan apoptoosia . Lisäksi kudosmikroarray-tutkimuksemme osoittivat, että huomattavan alhainen ihmisen invasiivisten rintasyöpien esiintymistiheys oli positiivinen claudin 1-ilmentymälle . Kaiken kaikkiaan nämä tutkimukset tarjoavat tukevaa näyttöä siitä, että claudin 1 toimii tuumorisuppressorina rintojen tuumorigeneesissä.

paradoksaalisesti laboratoriomme on myös esittänyt todisteita siitä, että claudin 1: n rooli rintasyövässä voi olla paljon muutakin kuin tuumorisuppressori. Osoitimme TMA-tutkimuksissamme, että claudin 1-positiivisten kasvainten esiintymistiheys oli huomattavasti korkeampi ERve-rintasyövissä kuin ERve-rintasyövissä . Tietääksemme nämä tutkimukset ovat ensimmäinen raportti, jossa käsitellään claudin 1-ilmaisua rintasyövässä ER-tilan yhteydessä. Osoitimme edelleen, että claudin 1-positiivisuus (samoin kuin claudin 4-positiivisuus) liittyi merkittävästi rintasyöpien basaalimaiseen alatyyppiin, joka on yksi aggressiivisimmista alatyypeistä . Huomautus, tuoreessa tutkimuksessa Kulka et al., 2008, osoitettiin, että claudin 4 expression oli merkittävästi korkeampi basal-kaltainen alatyyppi rintasyöpiä . Koska claudin 1: tä pidetään yleisesti rintasyövässä ”tuumorisuppressorina”, havaintomme olivat yllättäviä. Miten tällaisia havaintoja voidaan järkeistää? On olemassa muutamia mahdollisia skenaarioita, jotka voivat selittää nämä havainnot. Ensinnäkin on uskottavaa, että tumorigeneesin aikana kaikki kasvainsolut eivät menetä claudin 1-ilmaisua. Ehdotetun rintasyövän alatyyppien epälineaarisen mallin mukaisesti on mahdollista, että claudin 1-ilmentymää säilyttävät solut ovat soluja, jotka on jo ennalta määrätty ERve basal-tyyppisiksi rintasyöviksi. Sitten näissä soluissa claudin 1: n rooli voi olla kasvaimen edistäjä eikä kasvaimen vaimennin. Toisaalta, jos ajatellaan rintasyövän alatyyppien lineaarista mallia, syöpäsolujen uskotaan etenevän ervestä Erveen syövän edetessä. Sitten, onko lisääntynyt Claudin 1 positiivisia kasvaimia ERve kohort johtuvan uudelleen ilmentyminen claudin 1 näissä kasvaimissa? Tällaista käsitettä tukee huomattavasti korkeampi Claudin 1-värjäyksen ilmentymä (proteiini-ekspression indikaattori), joka havaittiin ERve-kasvaimissa. Tässä uudelleen ilmaistun claudin 1: n tuumorisuppressoritoiminto eliminoidaan ja korvataan nyt kasvainta lisäävällä toiminnolla, mikä helpottaa rintojen tuumorigeneesiä. Tämä claudiini 1: n uudelleenilmaantuminen voi johtua useista lieventävistä tekijöistä, kuten geneettisestä mutaatiosta claudiini 1-geenissä tai proteiinin epigeneettisestä muuntumisesta. Kuitenkin sekvenssianalyysitutkimukset koodaavan alueen claudin 1 sekä sporadisia ja perinnöllinen rintojen potilaat eivät tunnistaneet mitään merkittävää mutaatiota, joka voi olla vastuussa muuttaa claudin 1 geenin ilmentymistä rintojen kasvaimia. Yksi mielenkiintoinen mahdollisuus on, että claudin 1-proteiinin korkeampi taso voi johtua viallisesta vuorovaikutuskumppanista, mikä johtaa claudin 1: n kykenemättömyyteen kuljettaa takaisin kalvoon, jossa se voi paeta alemmas muiden tekijöiden vaikutuksesta ja johtaa siten claudiini 1: n kertymiseen sytoplasmaan. Viimeksi mainittu on äskettäin osoitettu e cadherinille . Lisäksi claudiiniproteiinien tarkan yhdistelmän tietyssä kudoksessa ajatellaan määrittävän tiiviin liitoksen lujuuden . Siten yksi seuraus tästä poikkeavasta Claudin 1: n kertymisestä Erve-invasiivisissa rintasyövissä voi olla tiukan risteymän rakenteen uudelleenmäärittely, mikä heikentää entisestään risteymän eheyttä ja helpottaa siten kasvaimen etenemistä. Yhdessä näyttää siltä, että claudin 1: n rooli ulottuu kasvaimen vaimentajan rooliin. Haluaisimme ehdottaa, että claudin 1 toimii sekä tuumorisuppressorina sekä kasvaimen tehostajana/helpottajana rintasyövässä. Lisäksi ehdotamme, että sen kasvain helpottaa rooli liittyy erityisesti Erve rintasyövän alatyypit (kuva 3).

kuva 3

hypoteettinen malli claudin 1-ilmaisusta eri rintasyöpätyypeissä. Tämä malli ehdottaa, että claudin 1 on tuumorisuppressori rintasyövän er+V-alatyypeissä (luminal A ja B) ja tuumorinvahvistaja/fasilitaattori erâ ’ ve-alatyypeissä (basal-like, Her2 over expressing, normal-like). Claudin 1: n ja tyvitumakkeen kaltaisen alatyypin välillä on osoitettu olevan merkittävä yhteys, mutta HER2: n yliilmaisun ja normaalitumaisten alatyyppien osalta tämä on vielä selvittämättä.

äskettäin on tunnistettu” claudin Alhainen ” alatyyppi rintasyöpä, joka oli ensisijaisesti ERve ja näytteillä Alhainen ilmentymä claudin 3, 4, ja 7 . Haluaisimme edelleen ehdottaa” claudin high ” –alatyyppiä, joka on ER-ve ja jossa esiintyy korkea ilmentymä claudin 1-proteiinia (ja claudin 4). Tämä alatyyppi sisältäisi tyvitumakkeiden kaltaiset rintasyövät ja jättäisi pois ERve luminal-alatyypit. Claudiini 1-proteiinin voimakkaan ilmentymisen kliinisestä merkityksestä Erve-rintasyövissä ja sen yhteydestä tyvitumakkeen kaltaiseen alatyyppiin voidaan päätellä sen mahdollinen käyttö diagnostisena ja ennustavana indikaattorina tietyssä rintasyövän alaryhmässä.

7. Tulevaisuudennäkymät

lisääntyvä näyttö viittaa siihen, että claudin 1: llä on ainutlaatuinen rooli rintasyövässä ja rintasyövän etenemisessä. Koska claudiini 1 on transmembraaniproteiini, jolla on kaksi suurta solunulkoista silmukkaa, se on mahdollisesti houkutteleva ehdokas käytettäväksi terapeuttisissa strategioissa. Kun alamme käsitellä Claudin 1: n roolia rintasyövän etenemisessä, meille jää monia vastaamattomia kysymyksiä. Mikä on claudin 1-proteiinin ilmentymistaso rintasyövän eri histologisissa alatyypeissä? Mikä laukaisee sen säätelyn ja saa claudin 1: n vaihtamaan rooliaan rintasyövän etenemisen eri vaiheissa? Miksi claudin 1 kerääntyy sytoplasmaan? Onko claudinin geenissä tai proteiinissa mutaatio rintasyövän tyvimäisessä alatyypissä? Toimiiko claudin 1 yhdessä muiden claudiinien tai junctional proteiinien kuten E cadherinin kanssa? Onko estrogeenireseptorireitin kanssa ristipuhetta? On selvää, että tarkemmat funktionaalianalyysitutkimukset ovat perusteltuja sekä in vitro että In vivo.

voidaan vain ennustaa, että lähitulevaisuudessa tunnistetaan useampia rintasyövän alatyyppejä, ja rintasyöpätutkimuksen aikana tapahtuvien solu-ja molekyylimuutosten selkeämpi ymmärtäminen on ratkaisevan tärkeää, jotta voidaan tehostaa potilaiden hoitoa ja vaikuttaa suoraan kuolleisuuden vähentämiseen. Vain tällaisen ymmärryksen avulla voidaan tunnistaa uusia biomarkkereita, jotka raportoivat metastaattisista muutoksista, rintasyövän etenemisestä ja toimivat terapeuttisina tavoitteina, jotka lopulta johtavat erityiseen ja yksilölliseen potilaan hoitoon.

tunnustus

tekijät antavat kiitollisina tunnustusta tälle työlle, jonka ovat järjestäneet Manitoba Medical Services Foundation, Paul Thorlakson Foundation ja Canadian Breast Cancer Foundation.