Behandlung von Fettleibigkeit bei Kindern und Jugendlichen | Anne Marie

Metformin

Metformin (Glucophage; Bristol-Myers Squibb Company, Princeton, NJ) ist ein Biguanidderivat zur Behandlung von Typ-2-Diabetes mellitus bei Erwachsenen und Kindern im Alter von mindestens 10 Jahren.30 Überschüssiges Körperfett ist mit Insulinresistenz und Dysglykämie verbunden und kann die Entwicklung von Typ-2-Diabetes und / oder metabolischem Syndrom bei Kindern vorhersagen.31-33 Metformin aktiviert die Adenosinmonophosphat-aktivierte Proteinkinase, um die Glukoseproduktion in der Leber zu reduzieren, die Glukoseabsorption im Darm zu verringern und die Insulinsensitivität durch verbesserte periphere Glukoseaufnahme und -verwertung zu erhöhen.30 Darüber hinaus hemmt Metformin die Lipogenese der Fettzellen und kann die Nahrungsaufnahme durch Erhöhung eines glucogenähnlichen Peptids reduzieren.34 Obwohl Metformin nicht von der FDA zur Behandlung von Adipositas bei Kindern zugelassen ist, wurde es in mehreren kleinen klinischen Studien zur Gewichtsreduktion bei Kindern und Jugendlichen untersucht, die übergewichtig sind, übergewichtig mit Hyperinsulinämie sind oder infolge einer Behandlung mit einem atypischen Antipsychotikum übermäßiges Gewicht zugenommen haben. Tabelle 2 fasst die Verwendung von Metformin zur Behandlung von Fettleibigkeit bei Kindern und Jugendlichen zusammen.35-48

Im Jahr 2006 wurde eine Crossover-Studie durchgeführt, um die Auswirkungen auf die Körperzusammensetzung und die Insulinsensitivität bei 28 Kindern und Jugendlichen (Durchschnittsalter 12, 5 ± 2, 2 Jahre) zu bewerten, die wegen Adipositas (BMI zu Studienbeginn) an eine endokrine Klinik überwiesen wurden, 35, 2 ± 5, 1 kg/ m2) und klinischer Verdacht auf Insulinresistenz.35 der in die Studie eingeschlossenen Patienten, 89%, hatten eine Familienanamnese mit metabolischem Syndrom sowie Acanthosis nigricans. Die Patienten erhielten Metformin oder Placebo für 6 Monate, jeweils mit einer 2-wöchigen Auswaschperiode zwischen den Medikamenten. Es wurden keine Diät- oder Lebensstiländerungen vorgenommen. Metformin hatte eine größere Wirkung als Placebo auf Gewicht (-4, 35 kg, p = 0, 02), BMI (-1, 3 kg / m2, p = 0, 002), Taillenumfang (-2, 8 cm, p = 0, 003) und subkutanes Bauchfettgewebe (-52, 5 cm2, p = 0, 002). Es wurden jedoch keine signifikanten Vorteile für die Insulinsensitivität festgestellt, obwohl ein vorteilhafter Behandlungseffekt für Nüchterninsulin (-2, 2 mU / l, p = 0, 011) und Nüchternglukose (-0, 2 mmol / l, p = 0, 048) beobachtet wurde.

Eine weitere Studie umfasste 43 adipöse Kinder und Jugendliche (Durchschnittsalter 12,5 ± 3,6 Jahre), die trotz mindestens 3-monatiger ambulanter Bewegungs- und Ernährungsberatung weiterhin einen steigenden BMI aufwiesen.36 Patienten, die Metformin plus ein Multivitamin für bis zu 16 Monate erhielten, wurden untersucht. Die Wirksamkeit wurde anhand von Veränderungen des BMI beurteilt. Die Patienten wurden basierend auf der Rasse und ihrer Insulinsensitivität vor der Behandlung geschichtet, die durch orale Glukosetoleranztests bestimmt wurde. Die Studie kam zu dem Schluss, dass Metformin bei der Förderung einer Abnahme des BMI und des BMI z-Scores wirksam war, vorausgesetzt, der Patient war insulinresistent und übergewichtig (-2, 7 kg / m2 nach 4 Monaten, p < 0, 001 und -1, 6 kg / m2 nach 12 Monaten, p = 0, 32). Afroamerikanische Patienten sprachen nicht auf Metformin an und hatten sowohl bei 4- als auch bei 12-monatigen Nachuntersuchungen einen Anstieg des BMI (+ 0, 5 kg / m2, p = 0, 57; und +4, 6 kg / m2, p = 0, 53). Diese Studie hatte einen höheren Prozentsatz an afroamerikanischen Patienten (d. H. 38%) als ähnliche studien37, die möglicherweise das Ergebnis der BMI-Z-Scores beeinflusst haben. Daher entschied sich die Studie, die Ergebnisse nach ethnischer Zugehörigkeit und nicht für die gesamte Studienpopulation zu melden.

In einer Langzeitstudie wurden die Auswirkungen auf den BMI bei 39 adipösen, euglykämischen Jugendlichen mit einem Durchschnittsalter von 14, 8 ± 1, 3 Jahren untersucht.37 Patienten wurden randomisiert 1:1 bis 48 Wochen Behandlung mit Metformin Extended-Release (XR) (Glucophage XR; Bristol-Myers Squibb Company, Princeton, NJ) oder Placebo, gefolgt von einer zusätzlichen 48-wöchigen Überwachung. Am Ende der Behandlung hatte die Metformin XR-Gruppe einen signifikant verringerten BMI im Vergleich zu einem erhöhten BMI in der Placebogruppe (p = 0, 03). Dieser Unterschied im BMI hielt 12 bis 24 Wochen nach Ende des Behandlungszeitraums an. Sekundäre Endpunkte waren Körperzusammensetzung, Bauchfett und Insulinresistenzindex; Alle waren statistisch nicht signifikant.

Zusätzliche Studien haben die Wirkungen von Metformin mit täglichen Dosierungen von 1 zu 1 untersucht.7 g pro Tag für übergewichtige Kinder und Jugendliche mit Hyperinsulinämie, die ein erhöhtes Risiko für Adipositas-bedingte Begleiterkrankungen haben können.1 Krankhaft adipöse, hyperinsulinämische Jugendliche (Durchschnittsgewicht 116 ± 5,1 kg) wurden hinsichtlich der Gewichts-, Lipid- und Insulinsensitivitätseffekte von Metformin untersucht.38 Vierundzwanzig Patienten wurden zusätzlich zu Metformin oder Placebo für 8 Wochen auf eine kalorienarme Diät gesetzt. Im Vergleich zur Placebogruppe hatte die Metformingruppe einen größeren Gewichtsverlust (p <0, 01) und eine stärkere Abnahme des Körperfetts (p<0.001) und eine größere Abschwächung der Fläche unter der Kurve Insulinantwort auf einen oralen Glukosetoleranztest (p < 0,001). Bei den mit Metformin behandelten Probanden war dies mit einer erhöhten Insulinsensitivität verbunden, die durch Nüchternplasmaglukose- und Insulinverhältnisse und entsprechende Senkungen der Cholesterin-, Triglycerid- und freien Fettsäurespiegel bestimmt wurde (p < 0,01 bzw. p < 0,05).

Eine weitere Studie untersuchte die Wirkung von Metformin auf BMI, Glukosetoleranz und Serumlipide bei 29 adipösen Jugendlichen (Durchschnittsalter 14,4 ± 0,6 Jahre).39 Einschlusskriterien waren nüchterne Hyperinsulinämie und eine Familienanamnese von Typ-2-Diabetes. Die Patienten wurden jedoch basierend auf den Nüchternserumglukose- und Hämoglobin-A1c-Konzentrationen als nichtdiabetisch eingestuft. Die Patienten wurden randomisiert, um entweder Metformin oder Placebo für 6 Monate ohne Kalorienbeschränkungen zu erhalten. Metformin verursachte einen Rückgang des BMI (-1, 3% gegenüber dem Ausgangswert; SD, 0, 12) und des Nüchternglukosespiegels (84, 9 ± 2, 2 mg% vs. 75, 1 ± 1, 6 mg%; beide, p < 0, 02). Die Nüchterninsulinkonzentrationen nahmen auch in der mit Metformin behandelten Gruppe gegenüber dem Ausgangswert ab (p < 0,01). Im Gegensatz dazu stiegen der BMI und der Nüchternglukosespiegel in der Placebogruppe an, während sich der Nüchterninsulinspiegel gegenüber dem Ausgangswert nicht änderte. Darüber hinaus sanken die Serumlipide sowohl in den mit Placebo als auch mit Metformin behandelten Gruppen, obwohl keine von beiden statistisch signifikant war.

Die bisher größte Metformin-Studie umfasste 120 adipöse türkische Kinder und Jugendliche (Durchschnittsalter 11,8 ± 2 Jahre).8 Jahre) und versuchte, die Wirksamkeit niedriger Dosen von Metformin in Kombination mit individuell zugeschnittener Diät, Bewegung und Verhaltenstherapie für 6 Monate im Vergleich zu Placebo bei Gewichtszunahme und Hyperinsulinämie zu bestimmen.40 In der Metformin-Gruppe gab es einen signifikanten Rückgang des BMI (28,5 ± 3,4 auf 26,7 ± 4 kg / m2, p< 0,001), des Fastens sowie der postprandialen Insulin- und Insulinsensitivitätsindizes (p< 0,001). Es wurden jedoch keine signifikanten Veränderungen zwischen den Gruppen bei den sekundären Ergebnissen des systolischen und diastolischen Blutdrucks oder der Serumlipide festgestellt.

In einer kleineren Schweizer Studie erhielten 70 adipöse, insulinresistente Kinder und Jugendliche (Durchschnittsalter 13,7 ± 2,1 Jahre) niedrige Dosen von Metformin im Vergleich zu Placebo.41 Alle Patienten zeigten Adipositas-bedingte Komorbiditäten, einschließlich Merkmale des metabolischen Syndroms. Die Ergebnisse für metabolische Parameter, einschließlich der Bewertung des Homöostasemodells für den Insulinresistenzindex (HOMA-IR) und den Insulinsensitivitätsindex, beide Biomarker für die Insulinresistenz, verbesserten sich bei 73% der mit Metformin behandelten Patienten im Vergleich zu 54% der Placebogruppe (p = 0, 048); BMI blieb unverändert.

In einer separaten Studie wurde Metformin in Kombination mit einer Änderung des Lebensstils bei 30 adipösen chinesischen Jugendlichen (Durchschnittsalter 12 ± 1,7 Jahre) mit metabolischem Syndrom, definiert als Insulinresistenz, Hypertonie und Dyslipidämie, untersucht. Zwanzig der 30 Teilnehmer, die einen 3-monatigen Follow-up-Besuch beendeten, erlebten eine Verringerung des BMI, des Blutdrucks, der Triglycerid- und Cholesterin-Serumspiegel sowie der HOMA-IR (alle p < 0,001).42

In weiteren Studien wurde Metformin in höheren Tagesdosen (d. H. 1,5-2 g täglich) bei älteren Kindern und Jugendlichen mit Insulinresistenz untersucht. Achtundzwanzig Jugendliche (Durchschnittsalter, 15 ± 2 Jahre) wurden aus einer Adipositas-Klinik rekrutiert, um Metformin oder Placebo für 4 Monate zu erhalten.43 Patienten hatten Hyperlipidämie, kardiovaskuläre Risikofaktoren und erhöhte Insulinsensitivitätsindizes. Die Ergebnisse zeigten eine signifikante Veränderung des BMI (p = 0,02) und des Nüchterninsulinspiegels (p = 0,05); Eine Abnahme der Insulinsensitivität war jedoch nicht signifikant (p = 0,1), wenn sie um Baseline-Unterschiede bereinigt wurde. Darüber hinaus verbesserte sich die Erholung der Herzfrequenz nach schrittweiser Belastung nach Metformin im Vergleich zu Placebo signifikant (p = 0,03). Da sich die Erholung der Herzfrequenz als starker Prädiktor für die Gesamtmortalität und die Entwicklung von Typ-2-Diabetes erwiesen hat, deutet eine Abnahme auf eine mögliche Verringerung der kardiovaskulären Risikofaktoren hin.49,50

Zwei weitere Studien wurden mit hohen Metformin-Tagesdosen bei insulinresistenten Jugendlichen durchgeführt. Fünfundzwanzig Patienten (Durchschnittsalter 13,1 ± 3 Jahre) mit signifikanter Familienanamnese von Typ-2-Diabetes wurden randomisiert, um zusätzlich zu Metformin oder Placebo eine strukturierte Lebensstilintervention zu erhalten.44 Ergebnisse waren signifikant für einen verringerten BMI und Serumlipide (p< 0.05) einschließlich Triglyceride, HDL und LDL-Spiegel in der pharmakologischen Behandlungsgruppe. Nüchterninsulinspiegel und HOMA-IR nahmen beide in der Lifestyle-Interventionsgruppe gegenüber dem Ausgangswert ab, aber die Spiegel änderten sich mit Lebensstil und Metformin im Vergleich zur Kontrolle nicht signifikant. In ähnlicher Weise erhielten 85 Jugendliche (Durchschnittsalter 15,5 ± 1,7 Jahre) mit signifikanter Familienanamnese von Typ-2-Diabetes Metformin oder Placebo zusammen mit monatlichen Zielsetzungen für Diät- und Bewegungsmodifikationen. 45 Es wurden keine Unterschiede zwischen den Gruppen in Bezug auf Gewichtsverlust oder Messungen des Glukosestoffwechsels beobachtet. Es gab jedoch einen Unterschied zwischen den Geschlechtern, da Frauen, die Metformin erhielten, eine signifikante Abnahme des BMI aufwiesen (p = 0,02). Wenn außerdem festgestellt wurde, dass Patienten Metformin einhalten und die Portionsgröße der Mahlzeit verringern, betrug die BMI-Reduktion ≥5%.

Die jüngste Metformin-Studie ist bemerkenswert, da sie die erste Studie ist, in der die Auswirkungen auf das Körpergewicht und die Zusammensetzung bei adipösen, insulinresistenten Kindern (Durchschnittsalter 10,1 ± 1,6 Jahre) untersucht wurden.46 eingeschlossene Patienten hatten eine signifikante Familienanamnese von Typ-2-Diabetes, Hyperlipidämie und 26,4% in der Metformin-Gruppe und 31.9% in der Placebogruppe hatten die Diagnose eines pädiatrischen metabolischen Syndroms. Die Ergebnisse waren ähnlich wie in Jugendstudien, da die Metformin-Gruppe signifikant stärkere Abnahmen von BMI, BMI-Z-Score und Körpergewicht aufwies (Unterschied -3, 38 kg, p < 0, 001).47 Nüchternplasmaglukose (p = 0,007) und HOMA-IR-IR (p = 0,006) verbesserten sich auch in den Metformingruppen stärker als in der Placebogruppe.

Zuletzt wurde Metformin auch auf seine Auswirkungen auf das Gewichtsmanagement bei Jugendlichen (Durchschnittsalter 13,3 ± 2,4 Jahre) untersucht, die atypische Antipsychotika (d. h. Olanzapin, Risperidon oder Quetiapin) erhielten.48 Während des 16-wöchigen Behandlungszeitraums änderte sich das Gewicht der mit Metformin behandelten Jugendlichen kaum (Mittelwert = -0, 03 kg / Woche), während die mit Placebo behandelten Jugendlichen weiter zunahmen (Mittelwert = +0, 31 kg/ Woche).

Zusammenfassend zeigten adipöse Kinder und Jugendliche, die Metformin 1-2 g / Tag über einen Zeitraum von bis zu 48 Wochen erhielten, eine Verringerung des BMI im Vergleich zu Placebo oder der Ausgangsgruppe um -0, 16 bis 3, 2 kg / m2.35-40,42,43-46,48 In einer Studie wurde jedoch ein leichter Anstieg des BMI (+0, 07 kg / m2) über einen Behandlungszeitraum von 6 Monaten beobachtet, obwohl das Ergebnis als nicht signifikant befunden wurde.41 Die Behandlungsdauer scheint zu einer erhöhten Wirksamkeit beigetragen zu haben, während die Größe der Metformindosis keinen Einfluss hatte. Größere Veränderungen des BMI wurden über 3- bis 4-monatige Behandlungszeiträume beobachtet, mit geringerer Wirkung 6 bis 12 Monate nach Beginn der Metformin-Therapie.35-46,48 Zusätzlich wurde in einer Studie ein signifikanter BMI-Unterschied in der Metformin-Behandlungsgruppe (+0,5 kg / m2) im Vergleich zur Placebo-Gruppe (-0,8 kg / m2) beobachtet) bei der 1-Jahres-Nachbeobachtung unter Berücksichtigung einer Änderung des Lebensstils, die einen größeren Einfluss auf die langfristigen Ziele hat.37

Es gibt mehrere Einschränkungen der Studien. Die kollektiv geringe Teilnehmerzahl hat möglicherweise mögliche Unterschiede zwischen den beiden Gruppen verdeckt. An den Studien nahmen auch stark adipöse Patienten teil, von denen die meisten vor Beginn der Behandlung mit einer Änderung des Lebensstils weiter an Gewicht zunahmen. Angesichts des übermäßigen Gewichts der Patienten würde man eine stärkere Veränderung des BMI erwarten. Die Selbstmotivation und das Verständnis der Beratung zur Änderung des Lebensstils wurden jedoch nicht angesprochen, was zu der Annahme führte, dass es für eingeschriebene Patienten möglicherweise schwieriger ist, beide mit oder ohne Medikamente zu behandeln.

Obwohl leichte gastrointestinale Wirkungen wie Übelkeit, weicher Stuhl und Bauchbeschwerden berichtet wurden, wurde Metformin bei den meisten Patienten gut vertragen.35,37-43,45 Darüber hinaus wurden keine schwerwiegenden Nebenwirkungen beobachtet, und die Therapietreue war ähnlich wie bei Placebo (78% -94%).35,39-41,43,45,46,48 Höhere Raten von gastrointestinalen Wirkungen wurden mit Metformin in der pädiatrischen Studie beobachtet (Kinder im Alter von 6-12 Jahren); Nach einem Behandlungsmonat unterschieden sich die gastrointestinalen Nebenwirkungen jedoch nicht von denen von Placebo, und nur 1 Kind fiel aufgrund einer Medikamentenunverträglichkeit aus.46 In zwei weiteren Studien wurden nur 3 weitere Patienten festgestellt, die aufgrund von Nebenwirkungen abbrachen.41,45 Die meisten Teilnehmer, die das Studium abbrachen, taten dies aufgrund anhaltender Gewichtszunahme, Nichteinhaltung oder anderer nicht studienbezogener Faktoren.37,44,45,48

Unterschiede in ethnischer Zugehörigkeit und Rasse können auch eine Rolle bei der Behandlung mit Metformin spielen. In zwei US-Studien wurde gezeigt, dass Metformin bei Kaukasiern wirksamer ist als bei Afroamerikanern und / oder Hispanics.In den oben beschriebenen Studien wurden 36,45 % BMI-Unterschiede, Serumlipide, Insulinsensitivität, Insulinresistenzindex, Nüchterninsulin und Glukose gemessen, was zu unterschiedlichen Ergebnissen führte. Bei großen Variationen der Ergebnisse und kleinen Stichprobengrößen kann es Unterschiede in bestimmten Rassen oder ethnischen Gruppen geben, die in den aktuellen Studien nicht festgestellt wurden. Daher sollten die Auswirkungen der Wirksamkeit von Metformin bei größeren Gruppen ethnisch unterschiedlicher Kinder und Jugendlicher untersucht werden.

Langzeitbehandlung und Follow-up wurden ebenfalls nicht untersucht, da die längste Behandlungsdauer 48 Wochen betrug, gefolgt von weiteren 48 Wochen Überwachung. Obwohl Metformin während der Kurzzeitbehandlung einen moderaten Gewichtsverlust hervorruft, ist nicht bekannt, ob es nach jahrelanger Anwendung bei Kindern und Jugendlichen einen nachhaltigen Gewichtsverlust verspricht. Nebenwirkungen wie erhöhte Laktat- oder Leberenzyme oder Nebenwirkungen, insbesondere gastrointestinale, müssen während und nach der Langzeitanwendung untersucht werden. Darüber hinaus kann Metformin bei Kindern und Jugendlichen mit hohem Risiko für die Entwicklung von Typ-2-Diabetes oder Herz-Kreislauf-Erkrankungen von einer beeinträchtigten Glukosehomöostase oder einer Erhöhung der Serumlipide profitieren, obwohl wiederum Langzeitstudien erforderlich sind.