cellcykeln är den serie händelser som reglerar cellens livslängd. Denna reglering är resultatet av en kombination av flera signaler från olika regleringsvägar som aktiveras som svar på specifika stimuli. Cellcykeln har en central roll för att kontrollera celltillväxt och proliferation. Det blir ofta målet för genetisk förändring, vars ackumulering kan leda till avreglering av dessa ordnade händelser och kan relateras till cancerstart. Med den växande förståelsen för den viktiga rollen som cellcykelreglering i tumörbildning och apoptos har cellcykelhämmare studerats ytterligare inom cancerbehandling.
Cyklinberoende kinashämmare (CDK)
Progression genom cellcykeln säkerställs av särskilda proteinkomplex, de cyklinberoende kinaserna (CDK). CDK: erna är en familj av mycket konserverade serin / treoninkinaser, som delar en hög homologi i en viss region. CDK: er kan styra cellcykeln genom fosforylering av olika mål, som i sin tur kan aktiveras eller inaktiveras. Reglering av CDK / cyklinaktivitet kan ske genom regulatoriska proteiner, såsom CDK-hämmare (CKI). CKI: erna kan hämma CDK: s aktivitet genom att associera in vivo med CDK-subenheten, cyklinen eller cyklin/CDK-komplexet. Denna hämning kan förekomma på olika sätt, såsom hämning av CDK-kinasaktiviteten, störning av CAK-medierad CDK-aktivering eller konkurrens med cykliner vid bindning till den katalytiska subenheten. Den hämmande processen kan utföras av en eller en kombination av dessa mekanismer. Uttrycket av dessa CKI kan induceras av stimuli såsom senescens, kontakthämning, extracellulära antimitogena faktorer och cellcykelkontrollpunkter.
deras roll i att kontrollera cellcykeln är avgörande. I flera former av cancer muteras CKI: er som p16 och p27. De har också visat sig försämras i flera typer av cancer. Låga nivåer av p27-nivåer är korrelerade med dålig klinisk prognos. Dessa hämmare kan uppregleras vid behov, vilket blockerar aktiveringen av CDK med en cyklin. Detta arresterar cellen i en viss del av cellcykeln tills förhållandena är sådana att den kan fortsätta mot proliferation eller, om nödvändigt, styras mot celldöd.
- INK4 familj
det finns två familjer av CKI. Den första familjen inkluderar INK4-proteinerna (hämmare av CDK4), så kallade för deras förmåga att specifikt hämma de katalytiska underenheterna CDK4 och CDK6. Denna familj innehåller fyra proteiner, p16INK4a, p15INK4b, p18INK4c och p19INK4d. dessa proteiner består av flera ankirinupprepningar och binder endast till CDK4 och CDK6.
| INK4 | beskrivning |
| P15 | Cyklinberoende Kinas 4-hämmare B, även känd som multipel tumörsuppressor 2 (MTS-2) eller p15INK4b, induceras genom TGF-behandling och uttrycks allestädes närvarande. Proteinet kodas av CDKN2B-genen hos människor, som ofta raderas i humana cancerformer, vilket tyder på att förlusten av genen kan vara signifikant vid utvecklingen av vissa typer av tumörer. |
| p16 | p16, även känd som p16INK4a, cyklinberoende kinashämmare 2A och multipel tumörsuppressor 1, kodas av CDKN2A-genen hos människor. Det identifierades i en tvåhybrid screening med CDK4 som bete. p16 kan blockera CDK4-och CDK6-funktionen genom att sekvestrera den katalytiska underenheten eller genom att blockera kinasaktiviteten hos förmonterade komplex. På grund av det faktum att flera humana cancerformer är associerade med förlust av P16-funktion föreslogs denna gen som en tumörsuppressor in vivo. |
| p18 | p18, även känd som cyklinberoende Kinas 4-hämmare C, är ett enzym som hos människor kodas av CDKN2C-genen. p18 har visat sig interagera med CDK4 eller CDK6 och förhindra aktivering av CDK-kinaserna och fungerar således som en celltillväxtregulator som styr cellcykel G1-progression. Både p18 och p19 distribueras i stor utsträckning i olika celltyper och vävnader. |
| p19 | p19, även känd som cyklinberoende Kinas 4-hämmare D, är ett enzym som hos människor kodas av CDKN2D-genen. I vissa celltyper svänger P19-nivåerna under cellcykeln och genomgår induktion när celler går in i S-fasen. p19 kan fungera genom att reglera aktiviteten hos cyklin D-beroende kinaser när celler lämnar G1-fasen. Alla fyra inhibitorer har liknande egenskaper och kan reagera olika på antiproliferativa signaler. |
- CIP / KIP-familjen
den senare familjen består av medlemmarna i CIP/Kip-familjen och inkluderar p21Cip1, p27Kip1 och p57Kip2, som alla innehåller karakteristiska motiv inom sina amino-terminala delar som gör det möjligt för dem att binda till både cyklin-och CDK-underenheter. Medlemmar av CIP-familjen binder till och hämmar det aktiva cyklin/CDK-komplexet.
| CIP / KIP | beskrivning |
| p21 | p21Cip1, även känd som cyklinberoende kinashämmare 1 eller CDK-interagerande protein 1, kodas av CDKN1A-genen hos människor och kan fungera som en potent och universell hämmare av CDK-aktivitet. Det hämmar CDK2 -, CDK4-och CDK6-kinaser och kan inducera cellcykelstopp i G1 när det är överuttryckt. I normalt cykelceller är p21 i komplex med cyklin/CDK. |
| P27 | Cyklinberoende kinashämmare 1B (p27Kip1) är en enzymhämmare som hos människor kodas av CDKN1B-genen. p27 identifierades i en serie studier om tillväxthämmande aktivitet inducerad av TGF, och i en annan studie isolerades genom en tvåhybridscreening med användning av CDK4 som bete. p27 är strukturellt relaterat till p21 och hämmar CDK2 -, CDK3 -, CDK4-och CDK6-komplex in vitro. |
| P57 | Cyklinberoende kinashämmare 1C (p57, Kip2) är protein som hos människor kodas av CDKN1C-genen. p57 binder till och hämmar flera cyklin/CDK-komplex och dess uttryck verkar vara vävnadsbegränsat. p57, som p27, verkar inte kräva p53 och pRb för sin funktion. P57 kartlägger till 11p15 kromosomal locus, som genomgår frekventa borttagningar eller omarrangemang i många former av mänsklig cancer. |
tumörsuppressor och Cellcykelkontroll
tumörtransformation är en flerstegsprocess som involverar klonal ackumulering av genetiska lesioner som påverkar proto-onkogener eller tumörsuppressorgener. Produkterna av dessa gener spelar senare en viktig roll i signaltransduktionsvägar genom att kontrollera cellcykel, celldifferentiering och till och med celldöd. Det finns nu ökande bevis för att normal cellcykelprogression är resultatet av en balanserad interaktion mellan flera regulatoriska faktorer, såsom tumörsuppressorgenprodukter och cellcykelassocierade proteiner. Det är inte förvånande att grundläggande förändringar i tumörsuppressorgener kan resultera i oreglerad cellcykel och eventuell tumörtransformation. Därför kan människor definiera cancer som en genetisk sjukdom i cellcykeln.
prototypen tumörsuppressorgener är p53 och RB. Involveringen av dessa tumörsuppressorgener i cancer är utbredd och ofta visar generna stor specificitet för vissa tumörtyper. Den vanligaste förändringen som finns i dessa gener representeras av deletion eller punktmutation. Dessutom kan inaktivering av tumörsuppressorgener bero på interaktion med virala onkoproteiner. Faktum är att virala medel kan integreras i värdens genetiska material och kan störa regleringen av normal celltillväxt och proliferation genom att interagera med funktionen av tumörsuppressorgener såsom p53-och pRb-familjerna.
Cellreglering och Cellcykelkontroll
cellcykeln är inte en oberoende cellmekanism, utan en process som är nära relaterad till andra cellulära regleringsmekanismer. Till exempel påverkar proteiner som reglerar kromatinremodellering också cellcykeln, såsom ADNP-genen; proteiner som hämmar cellulär energimetabolism hämmar också cellcykeln, såsom ALDH1L1; proteiner som hämmar cancercelltillväxt och kromatinkondensation kan också fungera som cellcykelhämmande proteiner, såsom ASB2. Annan cellprocess, inklusive apoptos, celltillväxt, ubiquitination, kalciumresponsiv transkription, et al., kan påverka den normala cellcykeln. Cellbiologi är ett komplext och interagerande nätverk, så för att fullt ut förstå mekanismerna för cellcykelhämmare måste du förstå multiplexcellregleringsprocessen.
slutsats
cellcykelhämmare har breda utsikter inom området för human cancerterapi. En mängd CDK-hämmare finns i de kliniska och prekliniska studierna. Tidigare studier har visat att dessa läkemedel kan hämma cellcykeln och inducera apoptos i tumörceller. I kliniska prövningar är den bästa effekten som dessa läkemedel kan uppnå att stabilisera tillståndet. I allmänhet är cellcykelhämmare en av de effektiva strategierna för cancerbehandling och är värda djupgående experiment och forskning.