2.3 Fiziologie
pancreasul exocrin sintetizează și secretă enzime digestive pentru a ajuta la descompunerea proteinelor ingerate, a carbohidraților și a lipidelor. Aceste enzime includ enzime proteolitice, cum ar fi tripsinogenul, chimotripsinogenul, procarboxipeptidazele a și B și proelastaza; enzime lipolitice, cum ar fi hidrolaza triacil glicerol, hidrolaza esterului colesterolului, fosfolipaza A2, co-lipaza și lipaza pancreatică; și enzima de scindare a amidonului, amilaza. Aceste proenzime sunt stocate în granule secretoare ca chimogeni. După eliberarea din celula acinară, diferiții zimogeni rămân inactivi până când clivajul proteolitic, inițiat de enterokinază (enteropeptidază) secretat de epiteliul criptei intestinale mici, declanșează un proces în cascadă în care segmente ale fiecărei proenzime sunt scindate în locuri specifice pentru a produce o enzimă activă catalitic.
procesul de secreție implică hormonii colecistokinină (CCK) pentru secreția de celule acinare și secretină pentru secreția de celule duct (este implicată și o neuromodulare reglatoare). Cea mai activă formă de CCK, o peptidă cu opt aminoacizi scindată dintr-o peptidă precursoare mult mai mare, este eliberată de celule CCK în formă de balon, încărcate cu granule secretoare și împrăștiate printre epiteliul intestinal, mai ales în duoden și jejun proximal. Când conținutul digestiv din stomac intră în intestinul subțire, celulele CCK secretă bazolateral în mod endocrin prin cuplarea secreției de excitație mediată de Ca2+, după care CCK difuzează în cele din urmă în sânge pentru a se lega în cele din urmă de receptorii CCK-a de pe suprafețele bazolaterale ale celulelor acinare pancreatice. Această legare declanșează cuplarea clasică de excitație-secreție mediată de Ca2+și exocitoza apicală a granulelor de zymogen în lumenul acinar.
având în vedere că membrana apicală este doar 5-10% din suprafața totală a celulei acinare pancreatice și că eliberarea de zymogen este destul de rapidă –la fel de rapidă ca 1-2 minute după stimulare – există un mare potențial pentru un fel de „blocaj de trafic” în timpul procesului de secreție, deoarece este practic imposibil ca toate granulele de zymogen să fuzioneze cu suprafața apicală a celulei acinare. Secreția rapidă este însoțită de fuziunea granulelor mai adânci în citoplasma celulelor acinare cu granule care s-au contopit deja cu membrana apicală (exocitoză secvențială), permițând un flux ordonat și neted de zimogen în lumenul acinar. Procesul real de fuziune și secreție este mediat de fuziunea proteinei VAMP8 pe suprafața exterioară a granulei ZYMOGEN care leagă SNAP23 pe membrana apicală. Legarea sintaxinei (SYN-4) completează procesul și permite formarea porilor și eliberarea conținutului.
mecanismul prin care intrarea alimentelor stimulează celulele CCK este încă neclar și poate varia oarecum între specii. La unele specii a fost identificată o peptidă monitor, prezentă în sucul pancreatic. Această proteină se leagă de un receptor de pe celula CCK și declanșează eliberarea CCK în lichidul interstițial. Această peptidă monitor este degradată activ de tripsină; chiar și în absența ingesta, niveluri scăzute de tripsină activă sunt prezente continuu în duoden pentru a inactiva peptida monitor. Cu un bolus de alimente care sosesc din stomac, această tripsină reziduală este suficient diluată, permițând peptidei monitorului să declanșeze secreția de celule acinare înainte ca tripsinogenul din sucul pancreatic să poată fi activat pentru a forma mai multă tripsină. Odată ce tripsina suficientă din sucul pancreatic a fost activată pentru a digera ambele proteine din ingesta și pentru a monitoriza peptida, eliberarea CCK încetează. Inhibarea tripsinei la astfel de specii (de exemplu, șobolanul) de către făina de soia brută, de exemplu, duce la producerea persistentă de CCK și eventuala hiperplazie pancreatică.
la alte specii, în special la oameni, există un alt factor prezent în sucul pancreatic care pare a fi o proteină care eliberează predominant. Acesta este factorul de eliberare CCK (lcrf), care este activat și de tripsină. Stimularea vagală joacă, de asemenea, un rol în secreția pancreatică și poate fi responsabilă pentru valul inițial mic de secreție care precede „spălarea” mai mare a sucului pancreatic în modelele experimentale. Terminațiile nervoase vagale eliberează CCK atunci când sunt stimulate. CCK are alte roluri în organism și este secretat activ de neuronii autonomi din tractul digestiv, afectând motilitatea. O funcție majoră a CCK este de a stimula secreția biliară în lumenul duodenal pentru emulsificarea lipidelor pentru o descompunere mai ușoară de către diferitele enzime lipazice din sucul pancreatic. CCK este, de asemenea, secretat de neuronii din creier și are un rol în procesul de sațietate; afectează eliberarea atât a insulinei, cât și a glucagonului din celulele insulelor pancreatice.
secreția de către celulele ductale implică un proces diferit și un hormon peptidic diferit de 27-aminoacizi, secretina, care este esențială pentru buna funcționare a pancreasului. PH-ul scăzut al chimiei care intră în duodenul proximal din stomac, precum și produsele de degradare a proteinelor din chimie, stimulează celulele S împrăștiate printre celulele epiteliale criptice din duoden și jejunul proximal pentru a elibera secretina bazolateral în spațiul interstițial, în mod similar cu celulele CCK. Secretina difuzează în fluxul sanguin, unde se leagă în cele din urmă de membranele bazolaterale ale celulelor ductulare și ductale din pancreas pentru a declanșa secreția unei secreții apoase bogate în bicarbonat care conține concentrații mari de calciu, magneziu și fosfat.
clorura, eliberată în cantități mici împreună cu sodiul în secrețiile acinare, este absorbită pentru a echilibra compoziția electrolitică a sucului pancreatic eliberat în duoden. Secretina afectează în mod similar glandele submucoase din duoden și epiteliul biliar, declanșându-le să elibereze și lichid apos bogat în bicarbonat. PH-ul alcalin al secrețiilor ductale (în general 8-9), servește la neutralizarea acidității chimmei care intră în duoden și produce pH-ul aproape neutru adecvat și echilibrul ionic adecvat pentru activitatea maximă a chimotripsinei, lipazei și amilazei. Secretina inhibă, de asemenea, eliberarea gastrinei și a acidului clorhidric din stomac, dar declanșează secreția de pepsină de către celulele principale gastrice. Pe măsură ce pH-ul chimmei din lumenul intestinal crește, stimulul major pentru eliberarea secretinei se estompează și eliberarea secretinei încetează.
reglarea autonomă a secreției de zymogen pancreatic este neclară și dependentă de specie. Sistemul parasimpatic, în special ramura celiacă a vagului, mediază secreția activă de zymogen, în special în fazele de inițiere și terminare a secreției. Sistemul simpatic are un rol predominant antisecretor, probabil prin reglarea fluxului sanguin către parenchim. Stimularea vag mediată a secreției de celule acinare prin intermediul receptorilor muscarinici acinari are un rol mult mai mare în secreție la șobolani și oameni în comparație cu câinele, în care CCK este de departe principalul regulator. Trebuie remarcat faptul că stimularea vagală poate declanșa, de asemenea, secreția de secreție apoasă bogată în bicarbonat din celulele ductulare și ductale, dar la o rată mai mică și mai puțin voluminoasă. Prin urmare, stimularea neuronală pare să aibă un rol de „reglare fină” în ceea ce privește secreția bazală.
enzimele pancreatice sunt esențiale pentru descompunerea proteinelor, lipidelor și carbohidraților din alimentele ingerate. Deși multe dintre enzime nu pot fi responsabile pentru descompunerea finală a proteinelor și carbohidraților în aminoacizii lor respectivi și monomerii zahărului, ele servesc funcția esențială de a furniza substraturi pentru enzimele intestinale mici care formează componentele absorbabile. Tripsina este „enzima principală” responsabilă de activarea altor enzime pancreatice, cu excepția amilazei, care este eliberată în forma sa activă. Tripsinogenul din sucul pancreatic este inițial activat de enterokinază la tripsină, după care activează chimotripsinogenul la chimotripsină, procarboxipeptidaze la carboxipeptidaze, proelastază la elastază și diferitele enzime prolipază la lipaze active. Tripsina poate activa, de asemenea, tripsinogenul pentru a-și amplifica efectele generale. În condiții fiziologice, această activare are loc în lumenul duodenal, departe de sistemul de conducte pancreatice și acini.