ciclul celular este seria de evenimente care reglementează viața celulei. Această reglementare rezultă dintr-o combinație de mai multe semnale de la diferite căi de reglementare care sunt activate ca răspuns la stimuli specifici. Ciclul celular are un rol central în controlul creșterii și proliferării celulare. Acesta devine frecvent ținta alterării genetice, a cărei acumulare poate duce la dereglementarea acestor evenimente ordonate și poate fi legată de apariția cancerului. Odată cu înțelegerea tot mai mare a rolului important al reglării ciclului celular în formarea tumorilor și apoptoza, inhibitorii ciclului celular au fost studiați în continuare în domeniul tratamentului cancerului.
inhibitori de kinază dependentă de ciclină (CDK)
progresia prin ciclul celular este asigurată de anumite complexe proteice, kinazele dependente de ciclină (CDK). CDK-urile sunt o familie de serine/treonine kinaze foarte conservate, care împărtășesc o omologie ridicată într-o anumită regiune. CDK-urile pot controla ciclul celular prin fosforilarea diferitelor ținte, care la rândul lor pot fi activate sau inactivate. Reglarea activității CDK / ciclinei poate apărea prin proteine reglatoare, cum ar fi inhibitorii CDK (CKIs). CKIs poate inhiba activitatea CDK prin asocierea in vivo cu subunitatea CDK, ciclina sau complexul ciclină/CDK. Această inhibare poate apărea în moduri diferite, cum ar fi inhibarea activității kinazei CDK, interferența cu activarea CDK mediată de CAK sau concurența cu ciclinele în legarea la subunitatea catalitică. Procesul inhibitor poate fi realizat printr-unul sau o combinație a acestor mecanisme. Expresia acestor CKIs poate fi indusă de stimuli precum senescența, inhibarea contactului, factorii anti-mitogeni extracelulari și punctele de control ale ciclului celular.
rolul lor în controlul ciclului celular este crucial. În mai multe forme de cancer, CKI, cum ar fi p16 și p27, sunt mutate. De asemenea, s-a constatat că sunt degradate în mai multe tipuri de cancer. Nivelurile scăzute ale nivelurilor p27 sunt corelate cu prognosticul clinic slab. Acești inhibitori pot fi reglați în sus atunci când este necesar, blocând astfel activarea CDK de către o ciclină. Aceasta arestează celula într-o anumită parte a ciclului celular până când condițiile sunt de așa natură încât poate continua spre proliferare sau, dacă este necesar, poate fi direcționată spre moartea celulelor.
- familia INK4
există două familii de CKIs. Prima familie include proteinele INK4 (inhibitori ai CDK4), numite astfel pentru capacitatea lor de a inhiba în mod specific subunitățile catalitice ale CDK4 și CDK6. Această familie include patru proteine, p16INK4a, p15INK4b, p18INK4c și p19INK4d. aceste proteine sunt compuse din mai multe repetări ale ankirinei și se leagă numai de CDK4 și CDK6.
| INK4 | descriere |
| P15 | inhibitorul B Al kinazei 4 dependent de ciclină, cunoscut și sub numele de supresor tumoral multiplu 2 (MTS-2) sau p15INK4b, este indus de tratamentul cu TGF și este exprimat omniprezent. Proteina este codificată de gena CDKN2B la om, care este frecvent eliminată în cancerele umane, sugerând că pierderea genei poate fi semnificativă în dezvoltarea anumitor tipuri de tumori. |
| p16 | p16, cunoscut și sub numele de p16INK4a, inhibitor de kinază dependent de ciclină 2A și supresor tumoral multiplu 1, este codificat de gena CDKN2A la om. A fost identificat într-un screening cu două hibrizi folosind CDK4 ca momeală. p16 poate bloca funcțiile CDK4 și CDK6 prin sechestrarea subunității catalitice sau prin blocarea activității kinazei complexelor preasamblate. Datorită faptului că mai multe tipuri de cancer uman sunt asociate cu pierderea funcției p16, această genă a fost propusă ca supresor tumoral in vivo. |
| p18 | p18, cunoscut și sub numele de inhibitor C al kinazei 4 dependente de ciclină, este o enzimă care la om este codificată de gena CDKN2C. s-a demonstrat că P18 interacționează cu CDK4 sau CDK6 și împiedică activarea kinazelor CDK, funcționând astfel ca un regulator de creștere celulară care controlează progresia ciclului celular G1. Atât p18, cât și p19 sunt distribuite pe scară largă în diferite tipuri de celule și țesuturi. |
| p19 | p19, cunoscut și sub numele de inhibitor D al kinazei 4 dependente de ciclină, este o enzimă care la om este codificată de gena CDKN2D. În unele tipuri de celule, nivelurile p19 oscilează în timpul ciclului celular, fiind supuse inducției atunci când celulele intră în faza S. p19 poate funcționa prin reglarea activității kinazelor dependente de ciclină D pe măsură ce celulele ies din faza G1. Toți cei patru inhibitori au proprietăți similare și pot răspunde diferit la semnalele anti-proliferative. |
- familia CIP/KIP
această din urmă familie este compusă din membrii familiei Cip/Kip și include p21Cip1, p27Kip1 și p57Kip2, toate conținând motive caracteristice în fragmentele lor amino-terminale care le permit să se lege atât de subunitățile ciclinei, cât și de CDK. Membrii familiei Cip se leagă și inhibă complexul activ de ciclină / CDK.
| CIP / KIP | descriere |
| p21 | p21Cip1, cunoscut și sub numele de inhibitor de kinază dependent de ciclină 1 sau proteina 1 care interacționează cu CDK, este codificat de gena CDKN1A la om și poate acționa ca un inhibitor puternic și universal al activității CDK. Inhibă kinazele CDK2, CDK4 și CDK6 și este capabil să inducă oprirea ciclului celular în G1 atunci când este supraexprimat. În celulele cu ciclu normal, p21 este în complex cu ciclină / CDK. |
| P27 | inhibitorul kinazei dependente de ciclină 1B (p27Kip1) este un inhibitor enzimatic care la om este codificat de gena CDKN1B. p27 a fost identificat într-o serie de studii privind activitatea inhibitoare de creștere indusă de TGF, iar într-un alt studiu a fost izolat printr-un screening cu două hibrizi, folosind CDK4 ca momeală. p27 este legat structural de p21 și inhibă complexele CDK2, CDK3, CDK4 și CDK6 in vitro. |
| P57 | inhibitor de kinază dependent de ciclină 1C (p57, Kip2) este proteină care la om este codificată de gena CDKN1C. p57 se leagă și inhibă mai multe complexe de ciclină/CDK și expresia sa pare a fi restricționată de țesut. p57, ca și p27, pare să nu necesite p53 și pRb pentru funcția sa. P57 mapează la locusul cromozomial 11p15, care suferă ștergeri sau rearanjări frecvente în multe forme de cancer uman. |
supresorul tumoral și controlul ciclului celular
transformarea tumorii este un proces în mai multe etape care implică acumularea clonală a leziunilor genetice care afectează proto-oncogenele sau genele supresoare tumorale. Produsele acestor gene joacă mai târziu un rol important în căile de transducție a semnalului prin controlul ciclului celular, diferențierea celulelor și chiar moartea celulelor. Există acum dovezi din ce în ce mai mari că progresia normală a ciclului celular este rezultatul unei interacțiuni echilibrate între mai mulți factori de reglementare, cum ar fi produsele genei supresoare tumorale și proteinele asociate ciclului celular. Nu este surprinzător faptul că modificările de bază ale genelor supresoare tumorale pot duce la ciclul celular nereglementat și la eventuala transformare a tumorii. Prin urmare, oamenii pot defini cancerul ca o boală genetică a ciclului celular.
prototipul genelor supresoare tumorale sunt p53 și RB. Implicarea acestor gene supresoare tumorale în cancer este larg răspândită și adesea genele prezintă o mare specificitate pentru anumite tipuri de tumori. Cea mai frecventă modificare Găsită în aceste gene este reprezentată de ștergere sau mutație punctuală. În plus, inactivarea genelor supresoare tumorale poate rezulta din interacțiunea cu oncoproteinele virale. De fapt, agenții virali sunt capabili să se integreze în materialul genetic al gazdei și pot interfera cu reglarea creșterii și proliferării celulare normale prin interacțiunea cu funcția genelor supresoare tumorale, cum ar fi familiile p53 și pRb.
reglarea celulară și controlul ciclului celular
ciclul celular nu este un mecanism celular independent, ci un proces care este strâns legat de alte mecanisme de reglare celulară. De exemplu, proteinele care reglează remodelarea cromatinei afectează și ciclul celular, cum ar fi gena ADNP; proteinele care inhibă metabolismul energetic celular inhibă, de asemenea, ciclul celular, cum ar fi ALDH1L1; proteinele care inhibă creșterea celulelor canceroase și condensarea cromatinei pot acționa, de asemenea, ca proteine inhibitoare ale ciclului celular, cum ar fi ASB2. Alt proces celular, inclusiv apoptoza, creșterea celulară, ubiquitinarea, transcrierea receptivă la calciu și colab., poate afecta ciclul celular normal. Biologia celulară este o rețea complexă și care interacționează, astfel încât să înțelegeți pe deplin mecanismele inhibitorilor ciclului celular, trebuie să înțelegeți procesul de reglare a celulelor multiplex.
concluzie
inhibitorii ciclului celular au perspective largi în domeniul terapiei cancerului uman. O varietate de inhibitori CDK sunt în studiile clinice și preclinice. Studiile anterioare au demonstrat că aceste medicamente pot inhiba ciclul celular și pot induce apoptoza în celulele tumorale. În studiile clinice, cel mai bun efect pe care aceste medicamente îl pot obține este stabilizarea stării. În general, inhibitorii ciclului celular sunt una dintre strategiile eficiente pentru tratamentul cancerului și sunt demni de experimente și cercetări aprofundate.