discussie
de etiologie van dit patiëntgeval is onbekend. De kleine subdurale hematoom kan het gevolg zijn van een aanval secundair aan het zelf-hitting gedrag van de patiënt. Men vermoedt dat clozapine een dosisgerelateerd risico op aanvallen heeft, en deze etiologie kan niet worden uitgesloten. Epileptische aanvallen geassocieerd met de dosis clozapine zijn niet altijd duidelijk, noch hebben ze een klassieke presentatie; temporale kwabaanvallen kunnen zich voordoen als abnormaal of vreemd gedrag.Onze patiënt nam dagelijks 1.400 mg clozapine; een dosis clozapine van meer dan 600 mg/dag is traditioneel geaccepteerd als een klinische drempel, met een hoger risico op aanvallen verwacht dan die dosis.6 De United States Food and Drug Administration (FDA) stelde echter de maximale dagelijkse dosis clozapine vast op 900mg en waarschuwde dat aanvallen nog steeds zouden kunnen optreden bij lagere doses. Het therapeutische referentiebereik van clozapine is 350 tot 600ng / mL.1 Hoge clozapine serumspiegels (>1.000 ng / mL) zijn in verband gebracht met een verhoogd risico op convulsies; het meest recente niveau van onze patiënt was echter 628ng / mL, wat niet boven deze drempel ligt.7 Er zijn, voor zover wij weten, geen meldingen van afkalving van clozapine die epileptische aanvallen uitlokt.
het multireceptorwerkingsprofiel van Clozapine lijkt rekening te houden met ontwenningsverschijnselen met verschillende voorgestelde mechanismen: serotonerge invloed, verhoogde dopaminerge gevoeligheid, betrokkenheid van D4-receptoren, cholinerge rebound en mogelijke gamma-aminoboterzuur (GABA) – ergische betrokkenheid.Er is gemeld dat de omvang van ontwenningsverschijnselen van clozapine sneller en ernstiger optreden dan die welke kunnen optreden na het staken van de eerste generatie antipsychotica (FGA).2
serotoninesyndroom, geassocieerd met stoppen met clozapine, kan het gevolg zijn van abrupt stoppen met 5-HT2A-antagonisme.9 de symptomen van serotoninesyndroom omvatten, maar zijn niet beperkt tot, clonus, hyperreflexie, agitatie, rusteloosheid, verwarring, spierstijfheid, en diaforese. Levensbedreigende tekenen en symptomen van het serotoninesyndroom zijn onder andere hoge koorts, aanvallen, onregelmatige hartslag en bewusteloosheid. Een theoretisch mechanisme voor deze symptomen zou kunnen zijn dat abrupt stoppen met clozapine een afname van 5-HT2A-antagonisme veroorzaakt, wat resulteert in een upregulatie van de 5-HT2A-receptor. Een casusrapport van Zesiewicz et al10 beschreef een patiënt met gevorderde ziekte van Parkinson die symptomen van serotoninesyndroom vertoonde na abrupt stoppen met clozapine. De symptomen van de patiënt verdwenen met cyproheptadine, een krachtige antihistaminicum-en serotonineantagonist met anticholinerge effecten, wat wijst op een serotonerge rebound als mogelijke verklaring voor de symptomen van de patiënt.Er is gemeld dat een snelle stopzetting van clozapine rebound psychose en verergering van de symptomen veroorzaakt binnen 24 tot 48 uur na stopzetting van het geneesmiddel.De snelle terugval van de psychose na stopzetting van clozapine wordt geassocieerd met een verhoogde dopaminegevoeligheid met upregulatie van D4-receptoren, waarvoor clozapine een hoge affiniteit heeft.2,11,12 de meest gemelde symptomen omvatten auditieve hallucinaties, vervolgingsgedachten en zelfmoordpogingen.Door stopzetting geïnduceerde verhoogde gevoeligheid van dopaminereceptoren kan leiden tot verergering van de ernst van de geestesziekte met het verschijnen van nieuwe en complexere symptomen.De lage D2-affiniteit van Clozapine kan ertoe leiden dat de” losjes ” gebonden drug gemakkelijk wordt verplaatst door endogene dopamine, na stopzetting van de drug, wat een snelle terugval van psychose kan veroorzaken.Meltzer15 meldde dat cyproheptadine effectief was bij het verlichten van dergelijke psychotische recidieven, wat erop wijst dat deze symptomen verband kunnen houden met overmatige stimulatie van de 5HT2-receptoren.15
op basis van deze voorgestelde farmacodynamische gevolgen moet, als abrupt staken van clozapine noodzakelijk is, de patiënt gedekt worden voor een cholinerge rebound.Cholinerge rebound, of het stopzetten van de anticholinerge effecten van clozapine, is het gevolg van de uniek krachtige antimuscarine-activiteit van clozapine.De perifere cholinerge rebound veroorzaakt misselijkheid, het braken, diaforese, en rhinitis, terwijl de milde centrale cholinerge rebound rusteloosheid en slapeloosheid veroorzaakt.Personen met hogere clozapine-concentraties in serum hebben mogelijk hoge doses anticholinerge geneesmiddelen nodig om delirium en andere reboundsymptomen te voorkomen. De theorie dat cholinerge rebound verantwoordelijk is voor de meerderheid van de ontwenningsverschijnselen wordt ondersteund door rapporten van succesvol gebruik van anticholinerge middelen, in het bijzonder trihexyfenidyl, voor de behandeling van soortgelijke syndromen.13 De Leon et al17 behandelden effectief twee patiënten, na abrupte terugtrekking van clozapine, met 1 mg trihexyfenidyl per 40 mg clozapine om de opkomende cholinerge symptomen te verminderen.
catatonie is ook gemeld na abrupt staken van clozapine.Er wordt gesuggereerd dat serotonerge hyperactiviteit, geassocieerd met cholinerge rebound, betrokken is bij de pathogenese van catatonie gerelateerd aan het stoppen met clozapine. Het catatonisch syndroom is zelfs gemeld na het missen van één of twee doses clozapine. Van dergelijke catatonie is gemeld dat ze binnen zeven dagen na het opnieuw in gebruik nemen van clozapine is verdwenen, wat de theorie van een onttrekkingstoestand van clozapine ondersteunt. De gerapporteerde succesvolle behandeling van catatonie met SGAs, waaronder clozapine, olanzapine en risperidon, suggereert verder een mogelijke rol van 5HT2-antagonisme bij de behandeling van catatonie en serotonerge hyperactiviteit in de pathofysiologie van catatonie.19-21 een casusrapport van Bilbily et al22 suggereerde dat dysregulatie van GABA-receptoren zou kunnen bijdragen aan catatonie.Hun bevindingen wijzen erop dat clozapine een GABA-agonist kan zijn en dat plotselinge stopzetting van clozapine een plotselinge afname van de GABA-activiteit en de ontwikkeling van catatonische symptomen kan verklaren. De gerapporteerde behandeling voor catatonie secundair aan stopzetting van clozapine is benzodiazepinen en / of het opnieuw starten van clozapine. Het is bekend dat plotselinge terugtrekking uit GABA-ergic agenten epileptische activiteit veroorzaken.De voorgestelde GABA-activiteit van clozapine ondersteunt mogelijke epileptische activiteit als gevolg van een snelle stopzetting van clozapine.
indien stopzetting van de behandeling met clozapine gewenst is, dient deze geleidelijk af te bouwen over een aantal weken (50 mg/week) in plaats van abrupt te stoppen.Indien mogelijk wordt de voorkeur gegeven aan langzame titratie om onttrekkingssyndromen te voorkomen.Om een terugval van de psychose te voorkomen, pleiten sommigen ervoor om een nieuw antipsychoticum in therapeutische dosering te starten voordat de stopzetting van clozapine is voltooid. Er zijn geen vastgestelde richtlijnen waarvoor een antipsychoticum moet worden gekozen; een antipsychoticum met een hoge anticholinerge activiteit, zoals thioridazine, kan echter ontwenningsverschijnselen voorkomen.In noodgevallen, zoals ernstige neutropenie, vereist abrupt staken van de behandeling nauwkeurige controle in een ziekenhuisomgeving met gelijktijdige dekking voor cholinerge rebound. Voorafgaand aan de herziene richtlijnen voor risico-evaluatie en mitigatiestrategieën (Rems), waren de vereisten voor abrupt staken vaker gebaseerd op lage absolute neutrofielentellingen (ANC) en witte bloedcellen (WBC) drempelwaarden. Deze nieuwe door de FDA gesponsorde monitoringrichtlijnen bieden nu een meer flexibele interpretatie van de ANC van een individu bij baseline en veranderingen die gemeld zijn tijdens de lopende clozapine behandeling.24
beperkingen. Er zijn verschillende mogelijke verstorende factoren waarmee rekening moet worden gehouden wanneer wordt gesuggereerd dat de epileptische aanval die bij deze patiënt optrad met clozapine-gerelateerde ontwenningsverschijnselen op één lijn is gebracht. De primaire verstorende factoren zijn onder meer, maar zijn niet beperkt tot, de meervoudige incidenten van de patiënt met een hoog serumkaliumgehalte en dehydratie, constipatie met fecale impactie en behandeling met valproaat ter preventie van aanvallen tijdens behandeling met een hoge dosis clozapine. Van extra zorg waren de meerdere episodes van orthostase, die zou kunnen hebben geleid tot een onopgemerkt vallen, pogingen van de patiënt zelf-schade, en de observatie van het gezicht hangen dat werd opgemerkt na een CT-scan bleek een subduraal hematoom. Hoewel dit geval een krachtige verklaring vormt voor de mogelijke nadelige neurofysiologische gevolgen van abrupt stoppen met clozapine, kunnen we niet met vol vertrouwen zeggen dat wat zich in het geval van deze persoon heeft voorgedaan echt een ontwenningsaanval was.