Abstract
Ciproxifan, i.e., cyclopropyl-(4-(3-1H-imidazol-4-yl)propyloxy) phenyl) ketone, belongs to a novel chemical series of histamine H3-receptor antagonists. In vitro, it behaved as a competitive antagonist at the H3 autoreceptor controlling histamine release from synaptosomes and displayed similar Ki values (0.5–1.9 nM) bij de H3-receptor die de Elektrisch geïnduceerde samentrekking van het ileum van cavia ‘ s regelt of bij de H3-receptor van de hersenen die gelabeld is met iodoproxyfan. Ciproxifan vertoonde ten minste 3 ordes van grootte lagere potentie bij verschillende aminerge receptoren die onderzocht werden in functionele of bindingstesten. In vivo leidde meting van geneesmiddelplasmaspiegels, met behulp van een nieuwe radioreceptortest bij muizen die ciproxifan p.o. of i.v. kregen, tot een orale biologische beschikbaarheid van 62%. Orale toediening van ciproxifan aan muizen versterkt door 100% histamineomzettingssnelheid en steady-state-niveau van Tele-methylhistamine met een ED50 van 0,14 mg / kg. Ciproxifan reversed the H3-receptor agonist induced enhancement of water consumption in rats with and ID50 of 0,09 ± 0,04 mg/kg, i.p. In cats, ciproxifan (0,15–2 mg / kg, p.o.) induced marked signs of neocortical electroencephalogram activation manifested by improved fast-rhythms density and a quasi complete waking state. Bij ratten verhoogde ciproxifan de aandacht, zoals geëvalueerd in de vijf-keuze taak uitgevoerd met behulp van een korte stimulusduur. Ciproxifan lijkt een oraal biologisch beschikbare, uiterst krachtige en selectieve H3-receptorantagonist te zijn waarvan de Vigilantie – en aandachtbevorderende effecten veelbelovend zijn voor therapeutische toepassingen bij verouderingsstoornissen.