2.4.1 Styrke cellular cardiomyoplasty
Cellular cardiomyoplasty har blitt mye utforsket som en potensiell terapeutisk strategi for hjerte reparasjon og regenerering (Mohsin et al ., 2011; Huu et al., 2012; Petter et al., 2008). Tilnærmingen innebærer transplantasjon av celler suspendert i en væske som saltvann eller cellekulturmedium i infarkt vev eller grensesone ved intramyokardiale injeksjoner. Dessverre viser nåværende kliniske studier med benmarg-avledede celler blandede resultater i forbedring AV LV-ejeksjonsfraksjon etter transplantasjon, delvis på grunn av dårlig cellegift og overlevelse etter levering (Wollert, 2011). Det har vist seg at mens transplanterte celler er levedyktige kort tid etter implantasjon, etter 1 uke forblir bare ~ 1% av cellene VED TUNEL analyse (Reinecke og Murry, 2002). Det meste av celledød sett i løpet av de første dagene av transplantasjon er sannsynligvis forårsaket av kombinasjonen av iskemi, betennelse og anoikis, eller apoptose indusert av forstyrrelse av celle-matrise interaksjoner (Haider Og Ashraf, 2008; Robey et al., 2008). Christman et al. (2004b) var de første som demonstrerte at injeksjon av celler sammen med en hydrogel kan forbedre celletransplantasjonsoverlevelse i en rotte MI-modell. Denne studien brukte neonatal rotte skjelett myoblaster med en fibrin injeksjon og viste at sammenlignet med konvensjonell væsketilførsel, forbedret fibrin myoblast overlevelse med mer enn to ganger. Injeksjon av myoblaster med fibrin økt brøk forkorting og infarkt tykkelse (Christman et al., 2004a), men dette var ikke statistisk forskjellig fra injeksjon av fibrin alene. Siden da har bruken av fibrin som et leveranse kjøretøy for å øke suksessen til cellulær kardiomyoplastikk blitt demonstrert med benmargceller (Nakamuta et al., 2009), marg-avledede hjerte stamceller (Guo Et al., 2011), og adipose-avledede stamceller (Danoviz et al., 2010; Zhang et al., 2010).
Andre naturlig avledede hydrogeler som har blitt brukt til å levere celleterapi inkluderer chitosan (Lu et al., 2009; Lü, 2010), Matrigel (Laflamme et al., 2007), og RGD-modifisert alginat (Yu et al., 2010). Som nevnt tidligere mangler alginat de iboende motivene for celleadhesjon, så for å forhindre anoikis av transplanterte celler, må modifikasjoner av alginat gjøres for å gi celle–matriseinteraksjoner. Yu et al. (2010) brukte ET rgd-modifisert alginat til å innkapsle humane mesenkymale stamceller (hMSCs). Mikroperler generert fra denne oppløsningen og injisert i en iskemireperfusjonsmodell hos nakne rotter viste varighet av hMSCs i mikrokapsler ved 7 dager og 2 uker, mens hMSCs injisert med medium kun kunne påvises ved 1 dag. Både mikroperler og hMSCs med mikroperler var i stand til å forhindre forverring av fremre veggtykkelse og LV-dimensjoner under systole og diastol, men det var ingen forskjell mellom de to gruppene. For å adressere de ulike årsakene til dårlig celleoverlevelse (iskemiske forhold, anoikis og frigjøring av inflammatoriske faktorer), Laflamme et al. (2007) utviklet en flergrenet tilnærming, som de kalte en prosurvival cocktail (PSC) som inkluderte Matrigel for å forhindre anoikis, cyklosporin A for immunsuppresjon, en caspasehemmer, anti-mitokondriell-apoptotisk peptid Bcl-XL, insulinlignende vekstfaktor og en forbindelse som etterligner iskemisk kondisjonering. BRUK AV PSC forbedret overlevelse av kardiomyocytttransplantasjon fra human embryonal stamcelle (hESC) og økte transplantatstørrelsen syv ganger fra 1 til 4 uker etter injeksjon. Spennende resulterte denne kombinatoriske tilnærmingen i infarkter med signifikant re-muskularisering (opptil 10,7%; fargeplate VIII). Injeksjon av hESC-avledede kardiomyocytter med PSC signifikant forbedret LV ende systolisk dimensjon, brøk forkorting og fortykkelse sammenlignet med PSC bare, ikke-kontraktile celle MED PSC, og serum gratis media kontroller.
av syntetiske hydrogeler, PEG-basert (Wang et al., 2009b; Kraehenbuehl et al., 2011), PNIPAAm-baserte hydrogeler (Li Et al., 2010; Wall et al., 2010), peptid NFs (Dubois et al.(2008), og hydroksypropylmetylcellulose (Mathieu et al., 2012) har blitt injisert sammen med celler i SMÅ dyr MI-modeller for hjertereparasjon. SOM nevnt I Avsnitt 2.2, PEG og PNIPAAm mangler iboende bioaktivitet og er ikke nedbrytbare, men de er lett modifiserbare med biomolekyler for å forbedre disse egenskapene. Kraehenbuehl et al. (2011) modifiserte PEG-vinyl sulfon hydrogeler med MMP-spaltbare peptider og integrinbindende ligander for å produsere et cellelim og nedbrytbar hydrogel. Ved hjelp av denne biomimetiske syntetiske hydrogelen leverte de hESCs og thymosin β4, en angiogen og pro-overlevelsesfaktor, 1 time etter total okklusjon i en rotte MI-modell. De bemerket at i løpet av uker, da hydrogelen ble degradert, økte celler i kontakt med gelen. Etter 6 uker var hydrogelen ikke detekterbar, men celler levert med hydrogel og thymosin β4 hadde signifikant mindre infarktstørrelse og sluttdiastolisk volum enn pbs-injiserte kontroller. Videre ble endesystolisk volum og ejeksjonsfraksjon signifikant forbedret sammenlignet med alle andre behandlingsgrupper. Tilsvarende, Wall et al. (2010) søkte også å modifisere termoresponsive syntetiske hydrogel PNIPAAm med tilsetning AV MMP-nedbrytbare peptidkryss-linkere og rgd-holdige peptidsekvenser. Injeksjoner ble gjort med mus benmarg-avledet MSCs i en murine total okklusjon modell umiddelbart etter infarkt. Ved 6 uker var MSCs detekterbare i 38% av hjerter når de ble injisert med hydrogelen, men var uidentifiserbare når de ble injisert alene. Interessant, bruk Av Matrigel resulterte i 25% av hjerter med detekterbare celler, noe som indikerer at syntetiske hydrogeler, med biomimetiske modifikasjoner, kunne støtte celle-matriseinteraksjoner og redusere anoikis like eller bedre sammenlignet med naturlig avledede hydrogeler. I studien Av Mathieu et al. (2012), det er interessant å merke seg at injeksjon av silanisert hydoxyproypl metylcellulose alene ikke forbedret ekkokardiografmålinger ved 8 uker, muligens på grunn av mangel på egen bioaktivitet. Imidlertid forbedret injeksjon av MSCs med silanisert hydoksyproypl metylcellulose signifikant LV end systolisk diameter, fraksjonal forkortelse og ejeksjonsfraksjon.
I en mini gris MI modell, Lin Et al. (2010) injisert benmargsmononukleære celler (MNCs) med selvmonterende oligopeptider umiddelbart etter infarkt. Injeksjon av MNCs med peptid NFs forbedret MNC overlevelse ti ganger sammenlignet med MNCs injisert alene. Videre økte injeksjon med NFs MNC differensiering til endotel-og glatte muskelceller, noe som førte til økt kapillær tetthet sammenlignet med mnc injeksjon alene. Av de tre behandlingsgruppene (MNC alene, nf alene og MNC med NF) var celler levert med nf-hydrogelen best i stand til å forhindre LV-dilatasjon, bevare hjertefunksjonen og forbedre infarktformen. Spesielt var ejeksjonsfraksjon og arrtykkelse signifikant høyere i MNC med NF-gruppen sammenlignet med enten gitt alene. Forfatterne antydet at mens injeksjon av MNC alene var i stand til å forbedre systolisk funksjon, var injeksjon av MNC med NF nødvendig for forbedring av både diastolisk og systolisk funksjon.