콜밤

임상 약리학

작용 메커니즘

콜산은 간에서 콜레스테롤로부터 합성 된 1 차 담즙산입니다. 담즙산 합성 장애에서 바이오 합성 경로 및 젤위거 스펙트럼 장애를 포함한 젤위거 스펙트럼 장애에서 일차 담즙산의 결핍은 중간 담즙산 및 담즙 정체의 규제되지 않은 축적을 초래합니다. 담즙산은 지방 소화를 촉진합니다.혼합 미셀을 형성하여 흡수 및 장에서 지용성 비타민 흡수를 촉진합니다.

콜산을 포함한 내인성 담즙산은 빌레플로우를 향상시키고 담즙산 합성의 생리학적 피드백 억제를 제공한다.콜산의 작용 메카니즘은 완전히 확립되지 않았다;그러나,콜산과 그 접합체는 핵 수용체의 내인성 리간드 인 것으로 알려져있다. 담즙산 합성 및 장간 순환에 관여하는 효소 및 전달체를 조절하여 정상적인 생리 조건 하에서 담즙산 항상성을 유지합니다.

약동학

경구 투여 된 콜산은 내인성 콜산으로서 동일한 대사 경로의 적용을받습니다.

콜산은 위장관의 길이를 따라 수동 확산에 의해 흡수됩니다. 일단 흡수되면,콜산은 신체의 담즙산 풀로 들어가고 주로 접합되지 않은 형태로 장간 순환을 겪습니다.

간에서 콜산은 담즙산-코아 신테 타제 및 담즙산-코아:아미노산 나세틸 트랜스퍼 라제에 의해 글리신 오르타 우린과 접합된다. 공액 콜산은 담즙으로 활발히 분비됩니다.주로 담즙 염 유출 펌프에 의해 분비 된 다음 담즙의 다른 성분과 함께 소장으로 방출됩니다.

공액 콜산은 주로 정점-나트륨-의존성-담즙산 수송 체에 의해 주로 회장에서 재 흡수되고,나트륨-타우로 콜 레이트 코트 트랜스 포팅 폴리펩티드 및 유기 음이온 수송 단백질을 포함한 수송 체에 의해 간으로 다시 전달되어 장간 순환의 또 다른 사이클에 들어간다. 회장에 흡수되지 않은 공액 콜산은 결장으로 통과하며,탈핵 및 7-데 옥시 실화가 박테리아에 의해 매개되어 콜산과 데 옥시 콜산을 형성하여 결장에서 다시 흡수되거나 대변에서 배출 될 수 있습니다. 콜산의 손실은 담즙산 풀을 유지하기 위해 콜레스테롤에서 콜산의 탈 노보 합성에 의해 보상됩니다.건강한 피험자.동물 독성학 및/또는 약학

펙스 2-/-마우스 모델에서,담즙에서 콜산과 우르 소데 옥시 콜산의 조합으로 먹이를 먹는다. 성장은 약간 개선되었지만 거의 완전했습니다.대변 지방 함량의 정규화,지방 줄기의 분해 및 개선생생. 담즙산 공급은 담관염의 담관염 및 완화 담관염의 담즙 침전물의 수를 감소하지만,간염의 정도를 악화과 옥시 좀 결핍증 및 미토콘드리아 및 세포 손상이러한 동물의 전달.

임상 연구

단일 효소 결함으로 인한 담즙산 합성 장애

:

• 시험 1:18 년 동안 50 명의 환자를 대상으로 한 비 무작위,공개 라벨,통제되지 않은 시험.
• 시험 2: 시험 1 에서 롤오버 한 21 명의 환자와 함께 12 명의 새로운 환자의 연장 시험(엔=총 33 명). 효능 데이터는 치료 21 개월 동안 사용할 수 있습니다.
• 15 명의 환자의 발표 된 사례 시리즈.

시험 1 및 2 의 등록 기준은 빠른 원자 폭격 이온화-질량 분광 분석에 의한 비정상 비뇨기 담즙산을 기반으로했습니다.

치료 전 및 후 간 생검은 제한된 수의 환자에서 수행되었다. 치료 준수,병용 약물 및 치료에 대한 반응에 대한 문서는 시험 중에 불완전했습니다 1. 일부 환자의 추가 개입에는 다음과 같은 보충이 포함되었습니다.환자의 임상 징후 및 증상에 의해 지시되는 지방 용해성 비타민.

시험 1 및 2

평균적으로 환자는 콜산 치료 시작시 4 세였습니다(3 주에서 36 세 범위). 대다수의 환자는 평균 310 주(6 년)동안 치료를 받았습니다. 끝에 환자 연령치료는 19 세에서 36 세 사이였다.

이 시험은 수년 동안 수행되었으며 모든 환자에서 데이터를 사용할 수있는 것은 아닙니다. 시험 2 의 시험 1 및 5 신입 환자의 39 명의 환자는 적어도 1 회 복용량의 콜밤 투여 량을 받았으며 기준 간 기능 및 콜밤 치료의 효과를 평가하기 위해 충분한 데이터를 사용할 수있었습니다. 응답자 분석 에 대한 응답을 결정하기 위해 수행되었습니다.

콜밤 치료에 대한 반응은 다음 실험실 기준에 의해 평가되었다:

1. 빌리루빈 수치가 50 미만으로 감소하거나 기준선 수치가 80%감소한 경우,
2. ; 그리고
3. 간 생검에 담즙 정체의 기록 없음;

그리고 다음과 같은 임상 기준:

1. 10%씩 증가되거나 50 백분위수 보다는 더 중대하게 안정되어 있는 체중;그리고
2. 처리 또는 예심의 끝에 살아 있는에 3 년 이상 동안 생존 2

콜밤 응답자는 다음 중 하나 인 환자로 정의되었습니다:

1. 또는
2. 적어도 하나의 실험실 기준을 충족하고 체중이 증가했으며 마지막 추적 관찰에서 살아있었습니다.

전반적으로 44 명의 환자 중 28 명(64%)이 응답자였습니다. 결점 유형에 의하여 파손은 다음과 같이 입니다:

도표 4: 응답을 CHOLBAM 치료 유형에 의해 ofSingle 효소의 결함

단일 효소 결함을	조치/수 처리(%)
3β-HSD	22/37 (59%)
AKR1D1	3/4 (75%)
CTX	2/2 (100%)
AMACR	1/1 (100%)
CYP7A1	N/A*
Smith-Lemli-Opitz	N/A*
*N/A 없음을 나타냅 evaluable 환자에서 결함 subgrouprepresented.

반응성 환자 중 응답자의 45%가 두 가지 임상 기준과 1~3 개의 실험실 기준을 충족했으며 55%는 체중 기준을 충족했습니다.

시험 1 에서 6 명의 환자 만이 치료 전 및 치료 후 간 생검을 가졌다. 생검이 가능한 곳에서 전처리 생검은 다양한 정도의 염증,브리지 섬유증 및 거대 세포 형성을 보여주었습니다. 치료 후 생검은 일반적으로 감소되거나 염증이없고 거대 세포 형성이 감소되거나 부재 한 것으로 나타났습니다. 섬유증은 남아 있었지만 진행되지 않았습니다.

비교에 대한 자연사 생존 데이터가 거의 없기 때문에 자궁 경부암 환자에서 장기 생존을 평가하는 것은 어렵다. 전반적으로,진정제 환자의 62 명 중 41 명 또는 67%가 시험 진입 후 3 년 이상 생존했습니다. 이 41 명의 환자 중 13 명(32%)은”장기”생존자(치료시 10~24 년 범위)였습니다.

시험 1 에서 4 명의 환자가 간 이식을 받았다.

콜밤은 신경학적 증상과 같은 간외 간질환의 발현에 영향을 미치지 않았다.

사례 시리즈

사례 시리즈의 발표 된 보고서는 15 명의 환자를 기술했다. 모든 환자는 12.4 년(범위 5.6~15 년)의 중간 치료 기간으로 콜산으로 치료 받았다. 치료는 3.9 세(범위 0.3~13.1 세)의 평균 연령. 콜산 치료 시작시 평균 용량은 13 밀리그램/킬로그램이었고 마지막 추적 관찰시 평균 용량은 6 밀리그램/킬로그램이었다. 8 명의 환자가 처음에 담즙산 합성 결함의 진단을 받기 위해 경구 우르 소데 옥시 콜산 프리 오르 치료를 받았고,그 후 콜산으로 전환되었습니다. 초기 징후와 증상에는 황달,간 비대,지방 월경 또는 지방 용해성 비타민 결핍과 관련된 증상이 포함되었습니다.

처음에 두르 소데 옥시 콜산을 투여받은 8 명의 환자 중 6 명은 3 명이었다. 콜산으로 치료 한 후,모든환자는 기존의 황달과 지방질의 해결을 경험했으며,하나를 제외한 모든 환자는 간 비대의 해결을 경험했습니다. 체중과 높이개선 및 성적 성숙은 모든 환자에서 정상적으로 진행되었습니다. 간 생검은 적어도 5 년의 콜산 치료 후 14 명의 환자에서 수행되었으며 모두 담즙 정체의 해결을 보였다. 한 환자에서 3-중추 신경계 결핍,담즙 담즙산 분석 동안 콜산 치료콜산으로 담즙의 농축을 보였다.젤위거 스펙트럼 장애를 포함한 퍼옥시솜 장애

젤위거스펙트럼 장애를 포함한 젤위거스펙트럼 장애를 포함한 젤위거스펙트럼 장애를 포함한 젤위거스펙트럼 장애를 포함한 환자에서 하루 10 내지 15 밀리그램/킬로그램의 콜밤 아타 투여량의 효과를 동일한 임상시험에서 평가하였다 14.1.

• 시험 1 은 18 년 동안 29 명의 환자를 치료했습니다.
• 시험 2 는 시험 1 에서 롤오버 한 10 명의 환자와 함께 2 명의 새로운 환자를 치료했습니다. 효능 데이터는 21 개월의 치료 기간 동안 시험 2 에서 구할 수 있습니다.
• 3 명의 환자의 발표 된 사례 보고서로부터 추가 효능 데이터를 얻었다.

시험 1 및 2 의 등록 기준은 빠른 이온화-질량 분석법에 의한 비정상적인 비뇨기 담즙산 분석을 기반으로했습니다. 치료,병용 약물 및 치료에 대한 순응도의 문서는 시험 1 동안 불완전했다.

실험 1 및 2

대다수의 환자(80%,25/31)는 콜밤 치료 시작시 2 세 미만이었습니다(3 주~10 년 범위). 대다수의 환자는 평균 254 주(4.8 년)동안 치료를 받았다.

시험 1 에서 23 명의 환자와 시험 2 에서 한 명의 새로운 환자에서 기준 간 기능 및 콜밤 치료의 효과를 평가할 수있는 충분한 데이터가 제공되었다. 응답자 분석은 적어도 1 회 복용량의 콜밤 및 기준 간 손상을 평가하기 위해 이용 가능한 충분한 데이터를 수신 한 환자에서 수행되었다.

콜밤 치료에 대한 반응은 다음 실험실 기준에 의해 평가되었습니다.:

2. 간 생검에서 담즙 정체의 증거는 없음;

그리고 다음과 같은 임상 기준:

1. 체중이 10%증가하거나 50 번째 백분위수 이상으로 안정됨; 그리고
2. 처리 또는 예심의 끝에 살아 있는에 3 년 이상 동안 생존 2

콜밤 응답자는 다음 중 하나 인 환자로 정의되었습니다:

1. 또는
2. 적어도 하나의 실험실 기준을 충족하고 체중이 증가했으며 마지막 추적 관찰에서 살아있었습니다.

전반적으로 24 명의 환자 중 11 명(46%)이 응답자였습니다. 무질서에 의하여 고장은 다음과 같이 입니다:

도표 5: Response to CHOLBAMTreatment by Type of Peroxisomal Disorders including Zellweger SpectrumDisorders

Peroxisomal Disorder	Responders/Number Treated (%)
Neonatal Adrenoleukodystropyhy	3/6 (50%)
Generalized Peroxisomal Disorder	1/1 (100%)
Refsum Disease	3/4 (75%)
Zellweger Syndrome	3/8 (38%)
Peroxisomal Disorder, Type Unknown	1/5 (20%)

반응 형 환자 중 응답자의 38%가 두 가지 임상 기준과 1~3 개의 실험실 기준을 충족했으며 63%는 체중 기준을 충족했습니다. 간 이식을 거부 한 환자는 없었습니다.

역사적 통제에서 볼 수있는 개선 보험의 증거는 제시된 데이터로부터 입증 될 수 없었다. 전반적으로 환자의 31 명 중 13 명(42%)이 시험 입국 시점부터 3 년 이상 생존했습니다. 이 13 명의 환자 중 8 명(62%)은”장기”생존자(치료시 10~17 년 범위)였습니다.

9 명의 환자가 치료 전 및 치료 후 간 생검을 모두 가졌다. 한 환자는 조직학의 개선을 보였고 대다수의 환자는 변하지 않았습니다. 두 명의 환자가 시연했다.다른 간 실험실 매개 변수(빌리루빈,혈청 트랜스 아미나 제 값)의 악화와 일치하는 괴로운 조직학.

콜밤은 신경학적 증상과 같은 젤위거 스펙트럼 장애를 포함한 외래환자의 간외 발현에 영향을 미치지 않았다.

전처리 간 생검에서 담즙 정체를 앓지 않은 한 환자는 콜밤과의 치료에서 담즙 정체를 일으켰고 그 후 사망했다.

사례보고

문학의 사례보고에서 6 개월 된 젤위거 증후군 환자는 콜 릭산과 케 노데 옥시 콜산의 병용으로 치료되었으며 혈청 트랜스 아미나 제 및 빌리루빈의 정상화,간 조직학 개선,혈청 및 비뇨기 비정형 담즙산 중간체 감소,월경 및 성장 개선. 오랄 빌산으로 치료 된 젤위거 증후군 환자 2 명은 혈청 트랜스 아미나 제를 감소시켰다.