小児および青年における肥満の治療 | Anne Marie

メトホルミン

メトホルミン（Glucophage;Bristol-Myers Squibb Company,Princeton,NJ）は、成人および少なくとも10歳の小児における2型糖尿病の治療に使用されるビグアニド誘導体である。30余分な体脂肪はインシュリン抵抗性およびdysglycemiaと関連付けられ、子供のタイプ2糖尿病や新陳代謝シンドロームの開発を予測するかもしれません。31-33メトホルミンは、アデノシン一リン酸活性化プロテインキナーゼを活性化させ、肝臓のグルコース産生を減少させ、腸のグルコース吸収を減少させ、改善された末梢グルコース取り込みおよび利用を介してインスリン感受性を増加させる。30さらに、metforminは脂肪細胞のlipogenesisを禁じ、glucogenそっくりのペプチッドを高めることによって食糧取入口を減らすかもしれません。34metforminは小児科の肥満を扱うためにFDA公認ではないが、hyperinsulinemiaと肥満であるか、または非定型の抗精神病薬の代理店との処置に二次余分な重量を得た青年 表2は、小児および青年における肥満の治療のためのメトホルミンの使用をまとめたものである。35-48

2006年には、肥満（ベースラインBMI、35.2±5.1kg/m2）とインスリン抵抗性の臨床的疑いのために内分泌クリニックに紹介された28人の小児および青年（平均年齢、12.5±2.2歳）における体組成およびインスリン感受性への影響を評価するためのクロスオーバー試験が行われた。試験に含まれている患者の35は、89％がメタボリックシンドロームの家族歴だけでなく、黒皮症を持っていました。 患者は6か月間metforminか偽薬を、薬物間の2週のwashoutの期間とのそれぞれ受け取りました。 食事やライフスタイルの変更は実施されませんでした。 メトホルミンは、体重（-4.35kg、p=0.02）、BMI（-1.3kg/m2、p=0.002）、胴囲（-2.8cm、p=0.003）、および皮下腹部脂肪組織（-52.5cm2、p=0.002）に対してプラセボよりも大きな効 しかし、インスリン感受性の有意な利点は認められなかったが、空腹時インスリン（-2.2μ/L、p=0.011）および空腹時グルコース（-0.2mmol/L、p=0.048）について有益な治療効果

別の試験には、少なくとも3ヶ月の外来運動と栄養カウンセリングにもかかわらず、BMIが増加し続けた43人の肥満の小児および青年（平均年齢、12.5±3.6年）が含まれていた。メトホルミンとマルチビタミンを最大16ヶ月間受けた36人の患者が研究された。 有効性は、BMIの変化に基づいて評価した。 患者は、raceと経口耐糖能試験の使用によって決定されたその前処理インスリン感受性に基づいて層別化された。 この研究では、患者がインスリン抵抗性で白人であれば、メトホルミンはBMIおよびbmi zスコアの低下を促進するのに有効であると結論づけた（4ヶ月で-2.7kg/m2、p<0.001、および12ヶ月で-1.6kg/m2、p=0.32）。 アフリカ系アメリカ人患者はメトホルミンに反応せず、4ヶ月および12ヶ月のフォローアップ訪問の両方でBMIが増加した（+0.5kg/m2、p=0.57;および+4.6kg/m2、p=0.53、それぞれ）。 この試験は、Bmi zスコアの結果に影響を与えた可能性のある同様の研究よりもアフリカ系アメリカ人患者の割合が高い（すなわち、38％）37を有していた。 したがって、この研究では、研究人口全体ではなく、民族別に結果を報告することを選択しました。

長期試験では、平均年齢が14.8±1.3歳の肥満、優生性青年39人のBMIに対する影響を評価しました）。３ ７人の患者を、メトホルミン延長放出（Ｘ Ｒ）（Ｇｌｕｃｏｐｈａｇｅ Ｘ Ｒ；Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｐｒｉｎｃｅｔｏｎ，ＮＪ）またはプラセボによる１：１〜４ ８週間の治療に無作為化し、続いてさらに４ ８週間の監視を行った。 治療の終了時に、メトホルミンXR群は、プラセボ群のBMIの増加と比較してBMIを有意に減少させた（p=0.03）。 BMIのこの相違は処置の期間が終わった後12から24週の間持続しました。 二次結果には、体組成、腹部脂肪、およびインスリン抵抗性指数が含まれ、すべてが統計的に有意ではないことが判明した。

追加の試験では、メトホルミンの効果を1日1回の投与量で調査しました。肥満関連の併存疾患のための高められた危険にあるかもしれないhyperinsulinemiaの肥満の子供そして青年のための1日あたりの7g。1病的に肥満、高インスリン血症青年（平均体重116±5.1kg）は、メトホルミンの重量、脂質およびインスリン感受性効果について評価した。38二十から四患者は、メトホルミンまたはプラセボに加えて、低カロリー食に8週間置かれました。 プラセボ群と比較して、メトホルミン群は、より大きな体重減少（p<0.01）、体脂肪のより大きな減少（p<0.01）を有していた。001）、および経口耐糖能試験に対する曲線インスリン応答下の面積のより大きな減衰（p<0.001）。 メトホルミン治療を受けた被験者では、空腹時の血漿グルコースとインスリン比、およびコレステロール、トリグリセリド、遊離脂肪酸レベルの対応する減少によって決定されたインスリン感受性の強化と関連していた（それぞれp<0.01、p<0.05）。

別の研究では、29人の肥満青年（平均年齢、14.4±0.6歳）におけるbmi、耐糖能、および血清脂質に対するメトホルミンの効果を評価した。39の包含の規準はタイプ2糖尿病の絶食のhyperinsulinemiaそして家族歴を含んでいました。 しかし、患者は空腹時血清グルコースおよびヘモグロビンA1C濃度に基づいて非糖尿病であることが決定された。 患者はカロリーの制限無しで6か月間metforminか偽薬を受け取るために無作為化されました。 メトホルミンは、BMI（ベースラインから-1.3％、SD、0.12）および空腹時血糖値（84.9±2.2mg％対75.1±1.6mg％、両方、p<0.02）の低下を引き起こした。 空腹時インスリン濃度は、メトホルミン投与群でもベースラインから低下した（p<0.01）。 対照的に、bmiおよび空腹時血糖値はプラセボ群で上昇したが、空腹時インスリンレベルはベースラインから変化しなかった。 さらに、血清脂質はプラセボおよびメトホルミン治療群の両方で減少したが、どちらも統計的に有意ではなかった。

これまでの最大のメトホルミン試験には、肥満のトルコの小児および青年120人が含まれていました（平均年齢11.8±2。8年）および体重増加および高インスリン血症のための偽薬と比較される6か月間それぞれ合わせた食事療法、練習および行動療法と結合されるmetforminの低用量の有効性を定めるように努めました。40メトホルミン群では、BMI（28.5±3.4〜26.7±4kg/m2、p<0.001）、絶食、食後インスリンおよびインスリン感受性指数（p<0.001）が有意に低下した。 しかし，収縮期血圧および拡張期血圧または血清脂質の二次転帰において，群間に有意な変化は認められなかった。

小規模なスイスの試験では、肥満のインスリン抵抗性の小児および青年70人（平均年齢、13.7±2.1歳）がプラセボに対してメトホルミンの低用量を受けた。41すべての患者は、メタボリックシンドロームの特徴を含む肥満関連の併存疾患を提示した。 インスリン抵抗性指数（HOMA-IR）とインスリン感受性指数の恒常性モデル評価を含む代謝パラメータのアウトカムは、両方ともインスリン抵抗性のバイオマーカーであり、メトホルミン治療患者の73％でプラセボ群の54％と比較して改善された（p=0.048）。BMIは変化しなかった。

別の試験では、インスリン抵抗性、高血圧、脂質異常症として定義されたメタボリックシンドロームを有する30人の肥満中国人青年（平均年齢、12±1.7歳） 3ヶ月のフォローアップ訪問を終えた30人の参加者のうち20人は、BMI、血圧、トリグリセリドおよびコレステロール血清レベル、およびHOMA-IR（すべてp<0.001）の低下を経験した。42

さらなる研究では、インスリン抵抗性を有する高齢の小児および青年において、より高い日用量（すなわち、毎日1.5-2g）でメトホルミンを調べた。 二十から八青年（平均年齢、15±2年）は、4ヶ月間メトホルミンまたはプラセボを受けて肥満診療所から募集されました。43人の患者は、高脂血症、心血管危険因子、およびインスリン感受性指数の増加を有していた。 結果は、BMI（p=0.02）と空腹時インスリンレベル（p=0.05）の有意な変化を発見した;しかし、インスリン感受性の低下は、ベースラインの違いを調整したとき（p=0.1） さらに、ステップ運動後の心拍数の回復は、プラセボと比較してメトホルミン後に有意に改善された（p=0.03）。 心拍数の回復が全面的な死亡率の強力な予言者であるために示され、タイプ2の糖尿病の開発が減少心血管の危険率の可能な減少を提案するので。49,50

他の二つの試験は、インスリン抵抗性青年における大規模なメトホルミン日用量で実施されています。 2型糖尿病の有意な家族歴を有する25人の患者（平均年齢13.1±3歳）は、メトホルミンまたはプラセボに加えて構造化された生活習慣介入を受けるために無作為化された。Bmiおよび血清脂質の低下については、44の結果が有意であった(p<0.05)薬理学的治療群におけるトリグリセリド、HDL、およびLDLレベルを含む。 空腹時インスリンレベルおよびＨＯＭＡ-ＩＲは両方ともライフスタイル介入群でベースラインから減少したが，レベルはコントロールと比較してライフスタイルおよびメトホルミンで有意に変化しなかった。 同様に、2型糖尿病の有意な家族歴を有する85人の青年（平均年齢、15.5±1.7歳）は、食事および運動の修正のための毎月の目標設定とともにメトホルミン 45体重減少またはグルコース代謝の測定において群間に差は観察されなかった。 しかし、メトホルミンを受けている女性はBMI（p=0.02）の有意な減少を有していたので、男女間に注目された違いがあった。 さらに、患者がメトホルミンに付着し、食事部分のサイズを減少させることが判明したとき、BMIの減少は≧5％であった。

最新のメトホルミン試験は、肥満でインスリン抵抗性の子供（平均年齢10.1±1.6歳）の体重および組成に対する影響を評価する最初の試験であるため、注目に値する。含まれている46人の患者は、2型糖尿病、高脂血症、およびメトホルミン群で26.4％および31の有意な家族歴を有していた。プラセボ群の9％が小児メタボリックシンドロームと診断された。 結果は、メトホルミン群がBMI、bmi zスコア、および体重の有意に大きな減少を示したため、思春期の研究と同様であった（差-3.38kg、p<0.001）。47空腹時血漿グルコース（p=0.007）およびHOMA-IR-IR（p=0.006）もプラセボ群よりもメトホルミン群でより改善した。

最後に、メトホルミンは、非定型抗精神病薬（すなわち、オランザピン、リスペリドン、またはクエチアピン）を受けている青年（平均年齢、13.3±2.4歳）に対する体重管理効果についても評価されている。48 16週間の治療期間中、メトホルミンで治療した青年の体重にはほとんど変化がなかった（平均=-0.03kg/週）が、プラセボを受けた青年は体重を増加させ続けた（平均=+0.31kg/週）。

要約すると、メトホルミン1-2g/日を最大48週間投与した肥満の小児および青年は、プラセボまたはベースライン群と比較してBMIが-0.16から3.2kg/m2.35-40,42,43-46,48減少したが、ある試験では6ヶ月の治療期間にわたってbmiがわずかに増加（+0.07kg/m2）したが、結果は非有意であることが判明した。処置の41の長さは高められた有効性にmetforminの線量のサイズは影響を及ぼさなかったが貢献したようです。 BMIのより大きい変更はメトホルミンの開始の後の6から12か月に注意されるより少し効果の3から4か月の処置の期間に見られました。35-46,48さらに、ある試験では、メトホルミン治療群（+0.5kg/m2）のBMIに有意差が認められ、プラセボ群（-0.8kg/m2）と比較して、1年間のフォローアップでは、長期的な目標に大きな影響を与えるライフスタイルの変更を考慮した。37

研究にはいくつかの制限があります。 参加者の集合的に少数は、二つのグループの間の可能性のある違いを不明瞭にしている可能性があります。 この試験では、重度の肥満患者も登録され、そのほとんどは治療を開始する前にライフスタイルの変更で体重を増やし続けました。 患者の過度の体重を考えると、BMIの変化が大きくなることが期待されます。 しかし、自己動機とライフスタイルの変更カウンセリングの理解は対処されておらず、登録された患者は投薬の有無にかかわらず、両方を治療することがより困難である可能性があると考えられていた。

悪心、緩い腰掛けおよび腹部の不快を含む穏やかな胃腸効果が報告されたが、metforminはほとんどの患者でよく容認されました。35,37-43,45さらに、重篤な副作用は観察されず、投薬遵守率はプラセボ（78％-94％）のものと同様であった。35,39-41,43,45,46,48小児試験（小児年齢6-12歳）でメトホルミンで胃腸効果の高い率が観察されたが、治療の一ヶ月までに胃腸の副作用はプラセボと変わらず、投薬不耐性のために1人の子供だけが脱落した。46件の追加試験では、胃腸の副作用のために脱落した他の3人の患者のみが認められた。41,45研究から脱落したほとんどの参加者は、継続的な体重増加、不適合、またはその他の非研究関連要因のためにそうしました。37,44,45,48

民族性と人種の違いもメトホルミン治療において役割を果たす可能性がある。 2つの米国の試験では、メトホルミンはアフリカ系アメリカ人やヒスパニックより白人で有効であるために示されていました。36,45Bmiの違いを超えて、血清脂質、インスリン感受性、インスリン抵抗性指数、空腹時インスリン、およびグルコースは、変化する結果をもたらし、上記の試験 結果のばらつきが大きく、サンプルサイズが小さいため、現在の試験では検出されていない特定の人種または民族グループに違いがある可能性があ したがって、メトホルミンの有効性の効果は、民族的に多様な小児および青年のより大きなグループで研究されるべきである。

最長の治療期間は48週間であり、その後さらに48週間のモニタリングが行われたため、長期治療およびフォローアップも研究されなかった。 Metforminは短期処置の間に適度な減量を作り出すが、子供および青年の使用の年後に支える減量のための約束があるかどうか知られていません。 長期使用中および長期使用後に評価するには、乳酸または肝臓酵素の上昇などの副作用、または副作用、特に胃腸の副作用が必要である。 さらに、metforminは再度長期調査が必要であるが、タイプ2の糖尿病または心循環器疾患の開発のための危険度が高いで子供および青年の血清の脂質の損なわれたブドウ糖の恒常性か高度に寄与するかもしれません。