Cardiomyoplasty

2.4.1細胞性cardiomyoplasty

細胞性cardiomyoplastyは、心臓の修復および再生のための潜在的な治療戦略として広く検討されている(Mohsin et al. ら，２ ０ １ １；Ｈｕｕら，２ ０ １ ２；Ｈ Ｕ ｅ ｔ ａ ｌ． ら、２ ０ １ ２；Ｐａｓｓｉｅｒ ｅ ｔ ａ ｌ．, 2008). この手法は、生理食塩水または細胞培養培地などの液体中に懸濁した細胞を、心筋内注射によって梗塞組織または境界領域に移植することを含む。 残念なことに、骨髄由来細胞を用いた現在の臨床試験では、移植後の左室駆出率の改善が、部分的には細胞の生着不良および送達後の生存のために混 移植された細胞は移植直後に生存可能であるが、ＴＵＮＥＬ分析によっては１週間で約１％の細胞のみが残存することが示されている（Ｒｅｉｎｅｃｋｅ ａｎｄ Ｍｕｒｒｙ，２ ０ ０ ２）。 移植の最初の数日以内に見られる細胞死の大部分は、おそらく、虚血、炎症およびアノイキスの組み合わせ、または細胞−マトリックス相互作用の破壊によ, 2008). Christman et al. (2004b)は、ヒドロゲルと共に細胞を注入することで、ラットMIモデルにおける細胞移植生存を改善できることを最初に実証した。 本研究では，新生児ラット骨格筋芽細胞をフィブリン注射で用い，従来の液体送達と比較して，フィブリンは筋芽細胞の生存を二倍以上改善することを示した。 フィブリンによる筋芽細胞の注射は、分画短縮および梗塞の厚さを増加させた（Christman et al. しかし、これはフィブリン単独の注射と統計的に異ならなかった。 それ以来、細胞性心筋形成術の成功を増強するための送達媒体としてのフィブリンの使用が、骨髄細胞で実証されている（Nakamuta et al. ら、２ ０ ０ ９）、骨髄由来心臓幹細胞（Ｇｕｏ ｅ ｔ ａ ｌ． ら、２ ０ １ １）、および脂肪由来幹細胞（Ｄａｎｏｖｉｚ ｅ ｔ ａ ｌ． ら、２ ０ １ ０；Ｚｈａｎｇ ｅ ｔ ａ ｌ．, 2010).

細胞療法を提供するために使用されている他の天然由来のヒドロゲルには、キトサンが含まれる（Lu et al.,2009;Lüet al. ら、２ ０ １ ０）、Ｍａｔｒｉｇｅｌ（Ｌａｆｌａｍｍｅ ｅ ｔ ａ ｌ． ら、２ ０ ０ ７）、およびＲＧＤ修飾アルギン酸塩（Ｙｕ ｅ ｔ ａ ｌ．, 2010). 前述のように、アルギン酸塩は細胞接着のための本質的なモチーフを欠いているので、移植された細胞の異常を防ぐために、アルギン酸塩への改変は、細胞–マトリックス相互作用を提供するために行われなければならない。 Yuら。 ら（２ ０ １ ０）は、ヒト間葉系幹細胞（ｈＭＳＣ）を封入するためにＲＧＤ修飾アルギン酸塩を使用した。 この溶液から生成され、ヌードラットの虚血再灌流モデルに注入されたマイクロビーズは、培地を注入したhMSCsは1日でのみ検出可能であったが、7日と2週間でマイクロカプセル中のhmscsの持続性を示した。 マイクロビーズおよびマイクロビーズを有するｈｍｓｃは，収縮期および拡張期における前壁厚および左室寸法の悪化を防ぐことができたが，両群間に差はなかった。 不十分な細胞生存の様々な原因（虚血状態、異常および炎症因子の放出）に対処するために、Ｌａｆｌａｍｍｅ ｅ ｔ ａ ｌ． (2007)は、彼らがanoikisを予防するためにMatrigel、免疫抑制のためのcyclosporin A、カスパーゼ阻害剤、抗ミトコンドリア-アポトーシスペプチドBcl-XL、インスリン様成長因子、および虚血性調節を模倣する化合物を含むprosurvival cocktail(PSC)と呼ばれる多面体アプローチを開発した。 PSCの使用は、ヒト胚性幹細胞（hESC）由来の心筋細胞移植生存を改善し、注入後1-4週間から七倍によって移植片のサイズを増加させた。 興奮して、この組合せのアプローチは重要な再muscularization（10.7%まで;色の版VIII）と梗塞で起因しました。 ＰＳＣを用いたｈｅｓｃ由来心筋細胞の注入は，ＰＳＣのみ，ＰＳＣを用いた非収縮細胞，および無血清培地対照と比較して，ＬＶ終末収縮期寸法，分数短縮および壁肥厚を有意に改善した。

の合成ヒドロゲルは、PEG系（Wang et al. ら、２ ０ ０ ９ｂ；Ｋｒａｅｈｅｎｂｕｅｈｌ ｅ ｔ ａ ｌ． ら、２ ０ １ １）、Ｐｎｉｐａａｍベースのヒドロゲル（Ｌｉ ｅ ｔ ａ ｌ． ら、２ ０ １ ０；Ｗａｌｌ ｅ ｔ ａ ｌ． ら、２ ０ １ ０）、ｐｅｐｔｉｄｅ Ｎｆｓ（Ｄｕｂｏｉｓ ｅ ｔ ａ ｌ． ら、２ ０ ０ ８）、およびヒドロキシプロピルメチルセルロース（Ｍａｔｈｉｅｕら、２ ０ ０ ８）、およびヒドロキシプロピルメチルセルロース（ ら、２ ０ １ ２）は、心臓修復のために小動物Ｍ ｉモデル中の細胞と共に注射されている。 2.2節で述べたように、PEGおよびPNIPAAmは、固有の生物活性を欠いており、非分解性であるが、これらは、これらの特性を改善するために生体分子で容易に変 Kraehenbuehl et al. ら（２ ０ １ １）は、ＭＭＰ−ｃｌｅａｖａｂｌｅ ｐｅｐｔｉｄｅｓおよびｉｎｔｅｇｒｉｎ−ｂｉｎｄｉｎｇ ｌｉｇａｎｄｓを用いてＰＥＧ−ビニルスルホンヒドロゲルを改変し、細胞接着剤および分解性ヒドロゲルを作製した。 この生体模倣合成ヒドロゲルを使用して、彼らはhescsとチモシンβ4、血管新生とプロ生存因子、ラットMIモデルの総閉塞の1時間後に配信しました。 彼らは、数週間にわたって、ヒドロゲルが分解されるにつれて、ゲルと接触する細胞が増加することに留意した。 6週間で、ヒドロゲルは検出できなかったが、ヒドロゲルとチモシンβ4で配信された細胞は、PBS注入コントロールよりも有意に小さい梗塞サイズと拡張終 さらに，収縮終期容積および駆出率は他のすべての治療群と比較して有意に改善された。 同様に、Ｗａｌｌ ｅ ｔ ａ ｌ． (2010)はまた、MMP分解性ペプチドクロスリンカーとRGD含有ペプチド配列の添加と熱応答合成ヒドロゲルPNIPAAmを変更しようとしました。 マウス骨髄由来Ｍｓｃを用いて，梗塞直後のマウス全閉塞モデルに注射した。 6週間で、Mscは、ヒドロゲルを注入したときに心臓の38％で検出可能であったが、単独で注入したときに同定できなかった。 興味深いことに、マトリゲルの使用は、合成ヒドロゲルは、バイオミメティック修飾を持つ、細胞–マトリックス相互作用をサポートし、天然由来のヒドロゲルと比較して均等にまたはより良いanoikisを減少させることができることを示す、検出可能な細胞と心臓の25％をもたらした。 Mathieuらによる研究では。 (2012),シラン化ヒドキシプロイプルメチルセルロース単独の注入は、おそらく本質的な生物活性の欠如のために、8週間で心エコー図の測定を改善しなかったこ しかし，シラン化ヒドキシプロイプルメチルセルロースを用いたＭｓｃの注入は，ＬＶ末端収縮期直径，分数短縮および駆出率を有意に改善した。

ミニ豚MIモデルでは、Lin et al. ら（２ ０ １ ０）は、梗塞直後に自己組織化オリゴペプチドを骨髄単核細胞（Ｍｎｃ）に注入した。 ペプチドＮｆｓによる多国籍企業の注射は，単独で注射した多国籍企業と比較して，多国籍企業の生存率を十倍に改善した。 さらに、NFs注射は、mnc注射単独と比較して増加した毛細血管密度につながる、内皮および平滑筋細胞へのMNC分化を増加させた。 三つの治療群（MNC単独、NF単独、およびNFを伴うMNC）のうち、NFヒドロゲルを送達した細胞は、左室拡張を予防し、心機能を維持し、梗塞形状を改善することが最 特に，駆出率およびはん痕厚さは，ｎｆ群のＭＮＣでは単独で与えられたものと比較して有意に高かった。 著者らは、MNCの注射単独では収縮期機能を改善することができたが、NFを伴うMNCの注射は拡張期および収縮期機能の両方の改善に必要であると仮定した。