miRNS-ek a tiszta sejtes vesesejtes karcinóma prognózisának előrejelzésében

absztrakt

a vesesejtes karcinóma (RCC) a vizelet rosszindulatú daganatának leggyakoribb típusa. A tiszta sejtes vesesejtes karcinóma (ccRCC) az uralkodó RCC altípus, amely az RCC 70-80% – át teszi ki. Az elmúlt években kiderült, hogy a miRNS-ek szorosan összefüggenek a ccrcc-ben szenvedő betegek kimenetelével. Ebben az áttekintésben összefoglaljuk a miRNS-ek szerepét feltáró kutatás legújabb eredményeit a ccrcc-ben szenvedő betegek prognózisának előrejelzésében.

1. Bevezetés

a vesesejtes karcinómák (RCC) vese tubuláris hámsejtekből származó rosszindulatú daganatok, amelyek közül a tiszta sejtes vesesejtes karcinóma (ccRCC) a domináns kóros altípus. Mivel a ccRCC nem érzékeny a hagyományos sugárterápiára vagy kemoterápiára, és az mRCC célzott terápiák általában drágák, a ccRCC-t leggyakrabban radikális vagy részleges nephrectomiával kezelik . A betegség korai szakaszában a ccRCC nem okoz specifikus tüneteket vagy tüneteket, és a betegek körülbelül egyharmadának távoli metasztázisai vannak a diagnózis idején . Bár a műtéti reszekció hatékonyan képes megoldani a ccRCC-t, a betegek 20-40% – ánál még mindig helyi kiújulás vagy távoli metasztázis alakul ki műtét után.

a mikroRNS-ek (miRNS-ek) 20-22 nukleotid kicsi, nem kódoló RNS-ek. A ccRCC szövetekben néhány miRNS rendellenes expresszióját figyelték meg . Ezeknek a miRNS-eknek az expressziójának mérése meg tudja különböztetni a ccrcc-t a normál szövetektől , megjósolhatja a prognózist és kiemelheti a lehetséges terápiás célokat . Egy korábbi tanulmány 22 miRNS miRNS aláírását jellemezte, amelyek közül 147 miRNS profil 411 ccrcc-s betegtől függetlenül korrelált a ccRCC eredményeivel . A közelmúltban a miRNS-ek egyre nagyobb figyelmet szenteltek a ccrcc prognózisával való különleges társulásuk miatt. Ebben az áttekintésben megvitatjuk a miRNS-ek részvételét a ccRCC-ben a szempontokban, nevezetesen a patológiás fokozatban vagy szakaszban, a kiújulásban és a metasztázisban, valamint a túlélésben.

2. Patológiai fokozat vagy stádium

a patológiai fokozat vagy stádium preoperatív előrejelzése megkönnyítheti az egyénre szabott kezelési terv megfogalmazását és végrehajtását. Az utóbbi években a miRNS-eket kóros fokozattal és stádiummal társították. Ishihara et al. feltűnően alacsony a mir-23B és a miR-27b szintje a ccRCC szövetekben, amelyek a ccrcc előrehaladott kóros stádiumával (3 .stádiumként definiálva ) és a ccrcc előrehaladott fokozatával (3. fokozat ) társíthatók. A Mir-23b és a Mir-27b kóros expressziója korrelált a kedvezőtlen teljes túléléssel, és ezen rendellenességek helyreállítása a ccRCC növekedésének és metasztázisának gátlását eredményezte. A Mir-23b / 27b klaszter tehát a kóros eredmények pontos prognosztikai markere volt a ccRCC-ben. A Mir-29b upregulációját mind rosszindulatú veseszövetben, mind in vitro tenyésztett RCC sejtvonalakban találták . A Mir-29B expresszió emelkedése kedvezőtlen klinikai stádiummal () és teljes túléléssel () társult a ccRCC-ben szenvedő betegeknél, míg a MIR-29b felgyorsította az RCC sejtek növekedését és migrációját a KIF1B transzkripciós szabályozása révén.

a Mir-125B expresszió 17,5-szeres emelkedése korrelációt mutatott a magasabb Fuhrman-fokozatú () és az előrehaladott tumor-csomópont-metasztázis (TNM) stádiumával (III + IV versus I + II, ) 276 ccrcc esetek . A többváltozós Cox elemzés kimutatta, hogy a miR-125B független prognosztikai tényező (HR 1,860, 95% CI 1,059–3,269,) ccRCC. Továbbá a Mir-125B és a TNM stádium kombinációja (-index 0,715, 95% CI 0,656–0,773) javította a CCRCC prognózis prediktív pontosságát a TNM önmagában (-index 0,664, 95% CI 0,614–0,715), tükrözve a két paraméter szinergikus prediktív képességét.

ezek a bizonyítékok együttesen fontos elméleti támogatást nyújthatnak a ccRCC prognózisának előrejelzéséhez és értékeléséhez. A miRNS-ek önmagukban vagy különösen más klinikai patológiai jellemzőkkel kombinálva értékes eszközöket jelentenek az RCC betegek prognosztikai rétegződéséhez. Azonban a lehetséges mechanizmusok, amelyek révén ezek a miRNS-ek részt vesznek a ccRCC fejlődésében és progressziójában, nagyrészt ismeretlenek. Ezeket a megoldatlan kérdéseket a vese reszekciós műtét optimalizálásával lehet leküzdeni a jövőben a különféle miRNS-ek jobb kimutatása.

3. Kiújulás és metasztázis

111 RCC minta elemzése szignifikánsan magasabb fokú metilációt mutatott ki a Mir-124-3 CpG-szigeteken, mint a normál szövetekben, ami a távoli metasztázis () előfordulásával, a magas patológiai fokozattal () és a betegség kiújulásának fokozott kockázatával () társult . Ezek az adatok a miR-124-3-at javasolták optimális jelölt biomarker az RCC-betegek kockázati rétegződéséhez. Szintén kimutatták, hogy a Mir-27A-3P magas szintje részt vesz az RCC progressziójában . Egy többváltozós Cox arányú veszélymodellben a magas mir-27a–3p expresszió 2,71-szeresére növelte a ccRCC kiújulásának kockázatát (HR 2,71, 95% CI 1,23-6,42, ), jelezve a Mir-27a-3P-t, mint független prognosztikai tényezőt a ccRCC kiújulásának előrejelzésére. A Huang et al. , a hematogén metasztatikus ccRCC-ben szenvedő betegeknél alacsonyabb volt a miR-30a szintje, magasabb a tumor mikrovessel sűrűsége és magasabb a DLL4 expresszió szintje, mint azoknál, akiknek nincs metasztázisuk vagy csak nyirokmetasztázisuk van. A 3 éves követési adatok 65 szinkron metasztázis nélküli ccRCC-s betegről azt mutatták, hogy a magas mir-30a-szintű betegek kisebb valószínűséggel mutattak hematogén terjedést és hosszabb metasztázismentes túlélést, mint az alacsony miR-30a-szintű betegek. Így a miR-30a függetlenül előrejelzi a ccrcc hematogén metasztázisát, amely megkönnyítheti az egyénre szabott terápiát a metasztázis-specifikus mortalitás csökkentése érdekében. Hasonlóképpen, a mir-646 expresszió csökkent a ccRCC progressziójával a nemmetasztázisból vagy a nyirok metasztázisból a távoli metasztázisba . 70 áttét nélküli ccrcc-beteg ötéves követési adatai azt mutatták, hogy a magas mir-646-szintű ccrcc-betegek jobb metasztázismentes túlélési időt értek el (). A csökkent mir-646 expressziót a ccrcc távoli metasztázisának független előrejelzőjeként azonosították. A mögöttes mechanizmus magában foglalhatja a mitogén-aktivált protein-kináz (MAPK) útvonalát a nin egy kötő fehérje (NOB1) megcélzásával, amit a NOB1 szint egyidejű, inverz változása bizonyít. Egy másik miRNS, amelyet a ccRCC metasztázishoz társítottak, a miR-30C . a Mir-30C-t mind az elsődleges, mind a metasztatikus elváltozásokban csökkentették. Ezenkívül a miR-30C túlzott expressziója csökkentette az in vitro tenyésztett ccRCC sejtek migrációs és inváziós kapacitását. Ezek az adatok arra utalnak, hogy a Mir-30C expresszió változásai megjósolják a ccrcc korai távoli metasztázisait, szintjének helyreállítása pedig segít csökkenteni a ccrcc invazivitását.

Fu et al. a magas mir-125B szint korrelál a rossz túlélési arány () és a rövidebb kiújulás nélküli túlélés () között 276 ccrcc nephrectomián átesett beteg . Összességében a magas miR-125B szintű ccRCC–s betegeknél nagy volt a ccRCC kiújulásának kockázata (HR 2,396, 95% CI 1,365-4.778,), de a klinikai stádium szerinti rétegződés azt mutatta, hogy ez a marker csak az előrehaladott klinikai stádiumban lévőknél volt prediktív (T2–4, HR 6,366, 95% CI 2,754–25,508,), és nem a korai stádiumban lévőknél (T1, HR 1,507, 95% CI 0,614–3,857,). Ezek az adatok ismét megerősítik a miRNS jelentőségét és azok változásait a ccrcc-ben szenvedő betegek korai előrejelzésében a nephrectomia után. A Mir-122-t és a Mir-514-et szintén validálták differenciálisan expresszált miRNS markerként a radikális nephrectomia utáni ccrcc kiújulásban . A Mir-514 expressziója jelentősen csökkent, míg a Mir-122 az elsődleges és metasztatikus elváltozásokban. A végső Cox regressziós modellben azonban csak a Mir-514 maradt független tényezőként, amely megjósolta a tumor kiújulását.

együttesen a miRNS-ek szerepet játszanak a ccRCC előfordulásának előrejelzésében, valamint a posztoperatív kiújulásban és metasztázisban. Így a miRNS-ek hasznos eszközök, amelyek megkönnyítik a személyre szabott terápia kiválasztását és az egyénre szabott nyomon követési ütemtervet. A jelenlegi bizonyítékok azonban ritkák, és nagyrészt korlátozott számú eseményből vagy in vitro kísérletből származnak. A miRNS-ek pontos szerepe a ccRCC-ben, valamint az érintett specifikus molekuláris mechanizmusok további vizsgálatot érdemelnek. Az ilyen kutatások lehetővé tehetik az ilyen betegek túlélésének és életminőségének javítását.

4. Túlélés

a miRNS rendellenességei, az upreguláció vagy a downreguláció, a teljes túlélés (OR) vagy a betegségmentes túlélés (DFS) előrejelzése. Beszámoltak arról, hogy a Mir-194 expressziója fokozatosan csökken, ahogy a normális veseszövetek primer ccRCC-vé fejlődnek, és metasztatikus léziókban tovább csökken . Az alacsonyabb mir-194 expressziós szintek a kedvezőtlen DFS () és OS () függvényekhez kapcsolódnak. A többváltozós elemzés azt is sugallja, hogy a miR-194 független molekuláris markere az OS–nek (HR 0,51, 95% CI 0,37–0,71,), különösen a léziók esetében 6 cm (HR 0,43, 95% CI 0,3-0,62,). Így a miR-194 segít megkülönböztetni a rosszabb prognózisú agresszív kis rosszindulatú daganatokat az indolens daganatoktól, mivel ezeket differenciáltan kell kezelni. A miR-126 expressziója megnövekedett a ccRCC mintákban. Khella et al. megállapította, hogy a Mir-126 túlzott expressziója hosszabb OS-vel társult mind 481 ccRCC esetben (), mind 268 nagyobb lézióval rendelkező betegnél (>4 cm,). A Mir-126 karcinogenezisben és progresszióban való részvétele számos célpontra támaszkodott, mint például a SPRED1, IGF1R, BCL2, CRK, CCNE2, PIK3R2 és számos útvonal, beleértve a HIF-1, VEGF, mTOR és PI3 K–Akt jelátviteli utakat. A normál veseszövethez képest a mir-210-et a ccRCC szövetben szabályozták . Azoknál a betegeknél, akiknél a Mir-210 szintje magas volt, a relapszus kockázata 1,82-szeresére nőtt (HR 1,82, 95%–os CI 1,11-3,00,) és 2,46–szorosára nőtt a rövidebb OS kockázata (HR 2,46, 95% – os CI 1,20-5,04,). A Kaplan-Meier túlélési görbék azt mutatták, hogy az upregulált mir-210-ben szenvedő betegeknél alacsonyabb volt a DFS () és az OS (). Hasonló eredményeket kaptunk az OS – re olyan betegeknél, akiknél a daganat mérete > 4 cm. Egy másik miRNS-ről, a miR-203-ról kimutatták, hogy részt vesz a ccRCC karcinogenezisében és progressziójában. In vitro tenyésztett RCC sejtekben és ccrcc mintákban downregulálják . a miR-203 az OS független prognosztikai tényezője az RCC betegeknél (HR 3,071, 95% CI 1,719–6,374, ), mivel az alacsony mir-203 expresszió rövidebb OS-t jósol (). In vitro kísérletek azt mutatták, hogy a miR-203 gátolta az RCC sejtek növekedését és migrációját az FGF2 közvetlen megcélzásával, amint azt a tumor szuppresszív hatás részleges csillapítása bizonyítja egy FGF2 túlexpressziós modellben. Hasonlóképpen, a Mir-497 alacsony szintje potenciális független tényező volt a rövid OS előrejelzésében ccRCC betegeknél .

számos miRNS-t tanulmányoztak a posztoperatív előrejelzéshez. A Mir-630 upregulációja függetlenül korrelált az alacsonyabb teljes túlélési rátával (HR 3,021, 95% CI 2,074–5.726,) 92 nephrectomián átesett ccRCC-s betegnél a Mir-217 downregulációja a ccrcc-s betegek rossz túléléséhez kapcsolódott . A magas miR-217-szinttel rendelkező betegek ötéves túlélési aránya nagyobb volt, mint az alacsony mir-217-expresszióval rendelkezőké. Összehasonlítva a Mir-187 expressziót a posztoperatív ccrcc mintákban és a szövettanilag egyeztetett normál szövetben (t/N), a Mir-187 expressziót csökkentették a ccRCC mintákban, és fokozatosan csökkent a tumor fokozatának és stádiumának előrehaladásával . Minden olyan beteg, akinek magas a miR-187 szintje (T/n > 1), a műtét után 5 évvel túlélte; ezzel szemben az alacsony miR-187 szinttel rendelkezők csak 42%-A maradt fenn ebben az időpontban (T/N < 0,42), ami a Mir-187 elnyomó szerepére utal a ccRCC progressziójában. In vitro kísérletek azt mutatták, hogy a Mir-187 túlzott expressziója gátolta a tumorsejtek növekedését és csökkentette a motilitást a B7 homológ 3 (B7-H3) közvetlen célzása révén. Chen et al. arról számolt be, hogy a miR-129-3p expressziót csökkentették a ccRCC mintákban . A Mir-129-3P alacsony szintjei kedvezőtlen DFS–sel (HR 3,119, 95% CI 1,060–9,175, ) és OS-sel (HR 3,199, 95% CI 1,075-9,521,) is társultak. 87.A medián feletti mir-129-3p szinttel rendelkező ccRCC-betegek 5% – A élte túl a 43 hónapot, szemben a medián alatti szinttel rendelkező betegek mindössze 54,2% – ával. A Mir-129-3p részvétele a ccRCC metasztázisban számos metasztázishoz kapcsolódó gén, köztük a SOX4, a p-FAK, az MMP2 és az MMP-9 csökkentésén alapult. Ezenkívül a ccRCC megkülönböztethető a normális veseszövetektől a miR-129-3p szint szerint 73,5% – os pontossággal.

a Mir-21 upregulációja a jelentések szerint korrelál a ccRCC-betegek rákspecifikus túlélésével. A küszöb 1.61 66% – os érzékenységet és 81% – os specificitást eredményezett . A Mir-126 downregulációja a rákspecifikus túléléssel is összefüggött. A 0,57-es Onct küszöb 36% – os, illetve 100% – os érzékenységet és specificitást eredményezett. A két marker kombinációja szinergikus prediktív teljesítményt ér el a rák-specifikus túlélés szempontjából, jobb érzékenységgel és specifikussággal (88% és 75%, ill.). Továbbá, a kombinált kockázati pontszám 6,82-es határértékkel a két miRNS alapján, 5 éves rákspecifikus túlélési arányt jósolt 96% az alacsony kockázatú betegeknél és 48% a magas kockázatú betegeknél.

egy másik tanulmány kimutatta, hogy a Mir-21 és a miR-10b (miR 21/10b) aránya függetlenül korrelált a túléléssel () és a TNM stádiummal, jobb prediktív teljesítménnyel, mint az egyes miRNS-ek . A metasztázissal nem rendelkező betegek elemzése azt mutatta, hogy az alacsony miR21/10b-vel rendelkező betegeknél hosszabb volt a betegségspecifikus túlélés ( hónap), és magasabb volt az 5 és 10 éves túlélési arány (84,2%), mint a magas miR21/10b-vel rendelkezőknél, akiknek a betegségspecifikus túlélési aránya havi és 5 éves (51,6%) és 10 éves (49,1%) volt. A középértéknél beállított határértékkel a Cox arányos veszély regressziós modell azt jelezte, hogy a miR21 / 10b független prognosztikai tényező (95% CI = 1,201–5,736, ). Így a miR21 / 10b alkalmazható metasztázis nélküli betegek posztoperatív kockázati rétegződésére.

a Mir-141-3P és a Mir-145-5p mint poszttranszkripciós szabályozók a jelentések szerint elnyomják a tumorsejtek migrációját és invázióját az NRP2 vagy az SLC16A3 célzásával. Érdekes módon mindkét miRNS egyidejű túlexpressziója kooperatív módon gátolja a migrációt a hs6st2 és a LOX expresszió elnyomásával, amelyek közül az utóbbi erős prognosztikai tényező volt az OS számára a ccRCC-ben.

Vergho et al. összehasonlítva ccrcc betegek () és ccrcc betegek tumor trombus (TT) kiterjesztve az inferior vena cava, amely általában jelezte a rossz prognózis . Az eredmények azt mutatták, hogy a miR-21, a miR-126 és a miR-221 egymástól függetlenül előre jelezhetik a ccrcc-ben szenvedő betegek rákos halálát. A három miRNS-en alapuló kombinált pontszámot a (4.592-21-292-126-1938-221-221. A határérték 18,7. A kockázati pontszám specifitása a magas kockázatú betegeknél 90% volt, míg az alacsony kockázatú betegeknél 87% volt.

együttesen a specifikus miRNS-ek potenciális markerek lehetnek a betegek túlélésének előrejelzésében ccRCC-ben. Több miRNS vagy miRNS kombinációja klinikai paraméterekkel, például TNM stádium vagy tumor méret, jobb prediktív teljesítményt ért el nagyobb pontossággal, érzékenységgel és specifikussággal, mint az egyes miRNS-ek. A két vagy több miRNS-en alapuló kombinált pontszám kényelmes és megbízható a ccrcc-ben szenvedő betegek kockázati rétegződéséhez.

5. Prospektív

a felhalmozódó bizonyítékok azt mutatják, hogy a miRNS-ek, különösen egy csoportban, érzékeny és specifikus új, nem invazív biomarkerek a kóros fokozat, a kiújulás/metasztázis és a túlélés előrejelzésére ccRCC betegek. a miRNS hasznos eszköz lehet a rossz prognózis magas kockázatának kitett betegek azonosításához, és ezáltal megkönnyítheti a személyre szabott terápiát és a nyomon követési ütemtervet (1.ábra). Jelenleg a miRNS kimutatása Kvantitatív valós idejű PCR-re (qRT-PCR) támaszkodik. A miRNS expressziójának hatásának értelmezése azonban továbbra is kihívást jelent a klinikai körülmények között.

1. ábra

a miRNS-ek prognosztikai jelentősége a ccRCC – ben. a miRNS-ek előrejelzik a ccrcc prognózisát a patológiai fokozat és stádium, a kiújulás és a metasztázis, valamint a túlélés szempontjából.

továbbá, hogyan lehet megérteni a miRNS-ek és a célgének kölcsönös és bonyolult szabályozását, egy másik kérdés, mivel az egyes géneket különböző miRNS-ek befolyásolhatják, és minden miRNS több gént is megcélozhat. A miRNS-ek ccrcc-ben való részvételének kutatása még mindig előzetes szakaszban van, és további vizsgálatot igényel a klinikai alkalmazás előtt. Összefoglaltuk az összes miRNS-t, amint azt a kéziratunkban említettük, néhány megállapítást (1.és 3. táblázat) és funkcionális mechanizmust (2. táblázat).

összeférhetetlenség

a szerzők kijelentik, hogy nincs összeférhetetlenségük.