Claudin 1 Emlőtumorigenesis: Revelation of a Possible Novel “Claudin High” Subset of Breast Cancers

absztrakt

a Claudinok a hámsejtek szoros csomópontjainak fő alkotóelemei, és mint ilyen kulcsszerepet játszanak az ioncsatornák, receptorok és enzimek polarizált elhelyezkedésében a különböző membrán doménekben. Ebben a tekintetben a claudinok szükségesek a funkcionális hám harmonikus fejlődéséhez. Ezenkívül hibás szoros csomópontok társultak a neoplasztikus fenotípus kialakulásához hámsejtekben. A sejt-sejt kölcsönhatások lebontása és a junkcionális fehérjék expressziójának deregulációja ezért az invázió és a metasztázis kulcsfontosságú lépései. Számos tanulmány azt sugallja, hogy a claudinok az emlődaganatok fő résztvevői. Ezen a papíron, megbeszéljük a claudin lehetséges szerepének megértésében elért közelmúltbeli előrelépéseket 1 az emlőrákban. Megvitatjuk az ösztrogénreceptor negatív emlőrákok egy részének jelentőségét is, amelyek a claudin 1 fehérje “magas” szintjét fejezik ki. Javasoljuk, hogy a claudin 1 mind tumorszuppresszorként, mind daganatnövelő/facilitátorként működjön az emlőrákban.

1. Mellrák

az emlőrák továbbra is az egyik leggyakrabban diagnosztizált rák a nők körében Észak-Amerikában . Molekuláris, epidemiológiai és szövettani megfigyelések alapján az emlőrák morfológiai progressziós modelljét összeállították az elmúlt évtizedben . Ez a javasolt modell (1 .ábra) felvázolja a léziók folytonosságát, amely leírja az emlőrák fokozatos progresszióját, az epitheliális hiperpláziától az atipikus hiperplázián és a ductalis carcinomán keresztül in situ, az invazív karcinómáig és végül metasztatikus betegségig. Az emlőrák diagnosztizálásában és kezelésében elért számos előrelépés ellenére a metasztázis továbbra is leküzdhetetlen kihívás. A nők mintegy 40% – a jelenleg kudarcot vall a korai emlőrák elsődleges kezelési stratégiáiban, és végül megadja magát a betegségnek.

ábra 1

hipotetikus modell emlő tumorigenesis és progresszió. Az emlőrák fokozatos progresszióját az epitheliális hiperpláziától az invazív karcinómáig, végül metasztázisig terjedő elváltozások folytonosságaként írják le.

a betegség megjelenésének összetett jellege és a betegek klinikailag releváns alcsoportjainak azonosításának korlátai komoly nehézségeket okoznak az emlőrák jelenlegi diagnosztikai és terápiás stratégiáiban. A betegség heterogén jellegének növekvő megértése elsősorban a cDNS mikroarray és az immunhisztokémiai vizsgálatokból származik, amelyek az emlőrák részhalmazainak újradefiniálásához vezettek . A mai napig 5 különböző emlőrák kategóriát azonosítottak (1.táblázat ) az ER/PR státusz, a Her2, a CK5/6 és az EGFR expresszió alapján. Terápiásán kimutatták, hogy ezek az altípusok sokféle választ mutatnak a különböző kezelésekre . A luminalis a altípusnak (1 .táblázat), amely érzékenyebb a hormonokra, van a legkedvezőbb kimenetele, míg a HER2 és a bazális altípusok, amelyek nem érzékenyek a hormonokra, agresszívebbek, a legrosszabb prognózist mutatják, és kevesebb terápiás lehetőséggel rendelkeznek. Nyilvánvaló, hogy az emlőrák különböző altípusainak további azonosítása több terápiás lehetőséget kínál az egyes emlőrákos betegek jellemzőinek megfeleltetésére, növelve képességünket arra, hogy személyre szabott kezelést kezdjünk kínálni a betegek számára.

két hipotetikus modellt javasoltak az emlőrák altípusainak evolúciójának magyarázatára . Az első modellben, a lineáris modellben a származási sejt azonos a különböző tumor altípusok esetében (és így a tumor altípust szerzett genetikai és epigenetikai események határozzák meg). A második modellben, a nemlineáris modellben a származási sejt különbözik (feltehetően őssejt vagy progenitor sejt) a különböző altípusokhoz. Jeselsohn legújabb munkája et al. bizonyítékot szolgáltatott arra, hogy a progenitor sejteknek két populációja van, az egyik a luminalis-szerű emlőrákot, a másik pedig a bazális-szerű emlőrákot okozza.

2. Epithelialis mesenchymalis átmenet (EMT)

úgy gondolják, hogy az invazív fenotípus megszerzése jelzi az emlőrák biológiájának legjelentősebb változását, mivel ez az első lépés a metasztatikus betegség kialakulása felé. Amint a sejtek átalakulnak a nem invazív fenotípusból az invazív fenotípusba, anchorage-függetlenné válnak, fokozott motilitást és fokozott agresszivitást mutatnak, ezt a folyamatot epithelialis-mesenchymalis átmenetnek (EMT) nevezik.

ezen átmenet során a hámsejtek mezenchymaszerű fenotípust kapnak az intercelluláris adhézió és a fokozott motilitás megzavarása révén (lásd áttekintéshez ). Úgy gondolják, hogy a sejtek a keratinban (epithelialis) gazdag hálózatról a vimentin (mesenchymalis) gazdag hálózatra váltanak, hogy megkönnyítsék mozgékonyságukat . Ami a mezenchimális sejteket illeti, az epiteliális sejtekkel ellentétben egyedileg vándorolhatnak, behatolhatnak a környező szövetekbe, távoli helyekre terjedhetnek . A sejt-sejt kölcsönhatások lebontása és a junkcionális fehérjék deregulált expressziója ezért az invázió és a metasztázis kulcsfontosságú lépései.

3. Szoros csomópontok

a szoros csomópontok a leginkább apikálisak az intercelluláris csomópontok közül, és a plazmamembrán protoplazmatikus felületén folyamatos és anasztomizáló szálak hálózataként jelennek meg (2.ábra). Hozzájárulnak a transzepitheliális gáthoz, amely szabályozza az ionok és kis molekulák szállítását a paracelluláris úton, ezt a tulajdonságot “barrier” funkciónak nevezik . A szoros csomópontok szintén kulcsfontosságúak a hámsejtek polaritásának megszervezésében, elválasztva a plazmamembránt apikális és bazolaterális doménekre . Szintén kritikusak az ioncsatornák, receptorok és enzimek polarizált elhelyezkedése szempontjából a membrán doménekhez, amelyek a szerkezetileg és funkcionálisan fejlett hámhoz szükségesek, ezt a funkciót “kerítés” funkciónak nevezik . A szoros csomópontok ezért elengedhetetlenek a sejtlemezek szoros lezárásához és a homeosztázis fenntartásához . A sejtpolaritás és a paracelluláris funkciók fenntartása mellett a szűk csomópontú fehérjék részt vesznek a jelátviteli fehérjék toborzásában . Elsősorban az integrál membránfehérjék három típusa alkotja a szoros csomópontokat(2.ábra); a claudinok, az okkludin és a junkcionális adhéziós molekula (k), a claudinok és az okkludin a két fő molekuláris komponens a szoros junction szál kialakításában. Úgy gondolják, hogy a junkcionális adhéziós molekula a szoros csomópont kialakulásának kezdeti térbeli jeleként működik . Az adheren junction fehérjékkel együtt, amelyek felelősek a szomszédos sejtek közötti mechanikai tapadásért és a teljes többsejtű architektúra stabilizálásáért, az epitheliális szövetben az apikális junkcionális komplexet alkotják .

Ábra 2

Szoros Csomópontok. A szoros csomópontok a leginkább apikális intercelluláris csomópontok az epiteliális sejtekben. A szoros csomópontok fő molekuláris összetevői a claudinok, az okkludin és a jam (jam). Az adheren junction fehérjékkel (cadherinek, cateninek) együtt szorosan összekapcsolódó fehérjék epiteliális sejtcsatlakozó komplexeket képeznek . A rés csomópontja az adheren csomóponthoz képest bazális.

4. Tight Junction Proteins and Tumorigenesis

szoros összefüggést állapítottak meg a tight junction proteins és a rák kialakulása között. A szoros csomópontok szerkezetében és működésében bekövetkezett változásokról valóban beszámoltak a különböző szervek adenokarcinómáiban . Szoros csomópontok vagy hibás szoros csomópontok hiánya szintén összefüggésbe hozható a neoplasztikus fenotípus kialakulásával a hámsejtekben . Ezek a megfigyelések összhangban vannak azzal az elfogadott elképzeléssel, hogy a szoros csomópontok megszakadása a kohézió elvesztéséhez, az invazivitáshoz és a differenciálódás hiányához vezet, ezáltal elősegítve a tumorigenesist. Jelenleg a junkcionális fehérjék rákban, pontosabban az emlőrákban betöltött szerepével kapcsolatos legtöbb tudás a fő adheren junction protein, E cadherin (áttekintéshez lásd). Úgy gondolják, hogy az e kadherin downregulációja fontos molekuláris esemény az epitheliális-mezenchimális átmenet során . Az e cadherinnel ellentétben a szoros junction fehérjék szerepe nem jól ismert az emlőrákban.

4.1. A Claudinok

a claudinok a szoros csomópont fő alkotóelemei, és ennek a fehérjecsaládnak 24 tagját azonosították a mai napig . Ezek 22-27 kD méretű kis fehérjék, amelyeket legalább 17 emberi gén kódol (2. táblázat), amelyek 12 különböző kromoszómán helyezkednek el . Érdekes a claudin gének lókuszainak eloszlása oly sok különböző kromoszóma között, mivel általában sok géncsalád rendelkezik a legtöbb, ha nem az összes tagjukkal, amelyek egy kromoszómán helyezkednek el . A széles Eloszlás tükrözheti ezen fehérjék multifunkcionális jellemzőit. Három claudin géncsoport látható a 3-as (3q28), a 4-es (4q35.1) és a 7-es (7q11.23) kromoszómán, és nagyon valószínű, hogy ezeknek a klasztereknek a tagjai hasonló funkcióval és szövetspecifitással rendelkezhetnek . E három claudin géncsoporton kívül úgy tűnik, hogy nincs más nyilvánvaló minta (2.táblázat). Lehetséges, hogy a claudin géncsalád emberben történő kiterjesztése lehetővé tette új funkciók megszerzését az evolúció során, amint azt a teleost halakban erre a géncsaládra feltételezik . A claudinok közös transzmembrán topológiával rendelkeznek; minden családtagnak négy transzmembrán doménje van, intracelluláris amino – és karboxil-terminivel a citoplazmában és két extracelluláris hurokkal . A claudin fehérjék expressziós mintája szövetspecifikus ; a legtöbb szövet azonban több claudint expresszál, amelyek akár homotípusos, akár Heterotípusos módon kölcsönhatásba léphetnek, hogy a szoros csomópontot képezzék . A claudin fehérjék pontos kombinációja egy adott szöveten belül meghatározza a szoros csomópont szelektivitását, szilárdságát és szorosságát .

eddig csak néhány tanulmány foglalkozott a claudinok szerepével az emlőrákban, és a funkciójukra vonatkozó eredmények továbbra is ellentmondásosak . Számos rákban, beleértve az emlőrákot is, néhány claudin családtag megváltozott fehérje expresszióját bizonyították (áttekintésre lásd ). Például kimutatták, hogy a claudin 3 és 4 fehérje expressziója az invazív emlőrákban magasabb, míg az invazív emlőrákban a claudin 1 és 7 fehérjék expressziója csökkent .

4.2. Claudin 1

Knockout egerekkel végzett kísérletek azt mutatták, hogy a claudin 1 szoros csomópont fehérje, nem pedig az okkludin képezi a szoros csomópont gerincét, és döntő fontosságú az epidermális barrier funkció szempontjából . A claudin 1 expresszióját számos rákban megvizsgálták (áttekintésre lásd ). Kimutatták, hogy mind a claudin 1 fehérje expressziójának növekedése, mind csökkenése összefügg a tumorigenesissel. Egyes rákos megbetegedéseknél, beleértve a prosztata , az emlő és a melanocytás neopláziát , a claudin 1 elvesztése összefüggésbe hozható a rák progressziójával és inváziójával, valamint a metasztatikus fenotípus megszerzésével. A nyelőcső laphámsejtes karcinómában a claudin 1 csökkent expressziója korrelált a kiújulással és a rövidebb betegségmentes túléléssel, míg a tüdőrákban a claudin 1-ről kimutatták, hogy elnyomja az invázió/metasztázis fokozók expresszióját és növeli a rák invázió/metasztázis szuppresszorok expresszióját, ezáltal alátámasztó bizonyítékot szolgáltat arra, hogy rák invázió/metasztázis szuppresszorként működik . Ezzel szemben más daganatos megbetegedésekben, mint pl. papilláris pajzsmirigy orális laphámsejtes karcinóma, petefészek, vastagbél, melanoma és gyomor , a claudin 1 túlzott expressziója agresszivitással és megnövekedett malignus fenotípussal társult. Továbbá funkcionális vizsgálatok kimutatták, hogy a claudin 1 képes toborozni és elősegíteni az MMP-2 metalloproteináz aktiválódását, és agresszívebb fenotípushoz vezethet orális és petefészekrákban.

5. Claudin 1 normál emlőben és mellrákban

normál emlőmirigyben a szűk csomópontú fehérjéket főként a laktogenezissel kapcsolatban vizsgálták . Laboratóriumunk korábbi munkája a claudin 1-et erősen felszabályozott génként azonosította az emlőmirigy korai involúciója során, expresszióját pedig a normál egérmirigy fejlődésének különböző szakaszaiban szigorúan szabályozottnak találták . A közelmúltban fokozott érdeklődés mutatkozott a claudin 1 potenciális szerepe iránt az emlőrákban. Bár a vizsgálatok még mindig viszonylag korlátozottak, van néhány kritikus jelentés, amely egyértelmű összefüggést mutat a claudin 1 expresszió és az emlőrák progressziója között. A tanulmányok többsége a claudin 1 expressziójának downregulációjára vagy teljes elvesztésére utal rosszindulatú invazív humán emlőrákban, valamint néhány emberi emlőrákos sejtvonalban . A claudin 1 down szabályozás és a betegség kiújulása közötti összefüggést szintén nemrégiben jelentették . Ezenkívül a funkcionális vizsgálatok azt is sugallják, hogy a claudin 1 kulcsszerepet játszhat az emlődaganatok kialakulásában. Kimutatták, hogy a claudin 1 gén expressziójának lefelé történő szabályozása az emlő hámsejtjeinek neoplasztikus transzformációjához vezet . A claudin 1 újbóli expressziója önmagában is elegendőnek bizonyult az apoptózis indukálásához egy emberi emlőrákos sejtvonalban . Azt is felvetették, hogy önmagában a claudin 1 elegendő lehet ahhoz, hogy szoros csomópont által közvetített kapufunkciót fejtsen ki áttétes tumorsejtekben, még más szoros csomóponttal társult fehérjék hiányában is . Ezenkívül kimutatták, hogy a claudin 1 szubcelluláris lokalizációja (mi és mások ) megszakadt az invazív emlőrákban, ami ennek a proteinnek a citoplazmában történő kimutatásához vezet. Érdekes módon a claudin 1 és az epithelialis mesenchymalis átmenet közötti összefüggést nemrégiben állapították meg. Az e cadherinhez hasonlóan a transzkripciós faktorok, a csiga és a csiga, az epithelialis mesenchymalis átmenet kulcsfontosságú markerei kimutatták, hogy kötődnek a claudin 1 promoterhez, ami az aktiváció elnyomását eredményezi .

laboratóriumunk további munkája bizonyítékot szolgáltatott arra is, hogy a claudin 1 expressziója az emlőrákban még összetettebb, mint azt eredetileg gondolták. Szöveti mikroarray stratégiák alkalmazásával megmutattuk, hogy vegyes kóros elváltozásokat mutató humán invazív emlőrákok kohorszában (340 biopszia, a mai napig a legnagyobb vizsgált), a daganatoknak csak kis százaléka expresszálja a claudin 1 fehérjét. A claudin 1 pozitív tumorok gyakorisága szignifikánsan alacsonyabb volt, mint a claudin 3 és 4 esetében pozitív tumorok gyakorisága, két családtag esetében korábban kimutatták, hogy az invazív humán emlőrákban túlexpresszáltak .

mivel az ER státuszt gyakran az emlőrák fontos osztályozójának tekintik (1.Táblázat), meg akartuk határozni, hogy van-e összefüggés az ösztrogén/ösztrogénreceptor és a claudin 1 között. Megmutattuk, hogy az Erve emlőrákban (189 biopszia) szignifikánsan kis számú daganat (5%) volt pozitív a claudin 1 expresszió szempontjából, míg az ERve tumorokban (151 biopszia) a claudin 1 pozitív tumorfestésének gyakorisága szignifikánsan magasabb volt (39%). Pozitív összefüggést találtak az EGFR-rel is, amely a rossz prognózis markere. Meglepő módon szignifikáns összefüggést találtak a claudin 1-gyel és az emlőrák bazális-szerű altípusának markereivel is , amely az emlőrák agresszív altípusa, amely a legrosszabb prognózissal és a betegek túlélésének csökkenésével jár. Azt is először bizonyítottuk, hogy az ösztrogénreceptor pozitív (ERve) humán sejtvonalban, az MCF7-ben, hogy a claudin 1 expressziót in vitro ösztrogén szabályozza (nem publikált adatok).

6. A Claudin 1 Sokkal több, mint egy tumorszuppresszor az emlő Tumorigenesisében?

mind a claudin 1 túlzott , mind alulexpresszióját megfigyelték a rák különböző típusaiban , felvázolva a karcinogenezisben betöltött lehetséges szerepének összetettségét. Emlőrákban az eddig közzétett tanulmányok többsége, bár korlátozott számban, azt mutatja, hogy a claudin 1 expressziójának részleges vagy teljes elvesztése korrelál a megnövekedett malignus potenciállal és invazivitással, valamint a betegség megismétlődésével . Is, a claudin 1 újbóli expressziója emlőrákos sejtekben kimutatták, hogy apoptózist indukál . Ezenkívül szöveti mikroarray vizsgálataink azt mutatták, hogy az emberi invazív emlőrák szignifikánsan alacsony gyakorisága pozitív volt a claudin 1 expresszió szempontjából . Összességében ezek a tanulmányok alátámasztó bizonyítékokat szolgáltatnak arra, hogy a claudin 1 tumorszuppresszorként működik az emlő tumorigenesisében.

paradox módon laboratóriumunk bizonyítékot szolgáltatott arra is, hogy a claudin 1 szerepe az emlőrákban sokkal több lehet, mint egy tumorszuppresszor. TMA vizsgálatainkban megmutattuk, hogy a claudin 1 pozitív tumorok gyakorisága szignifikánsan magasabb volt az Erve emlőrákban, mint az Erve emlőrákban . Tudomásunk szerint ezek a tanulmányok az első jelentés a claudin 1 expresszió emlőrákban az ER státusz összefüggésében. Megmutattuk továbbá, hogy a claudin 1 pozitivitás (valamint a claudin 4) szignifikánsan összefügg az emlőrák bazális-szerű altípusával, az egyik legagresszívabb altípussal . Megjegyzendő, hogy Kulka et al., 2008-ban kimutatták, hogy a claudin 4 expressziója szignifikánsan magasabb volt az emlőrák bazális-szerű altípusában . Mivel a claudin 1-et általában “tumorszuppresszornak” tekintik az emlőrákban, megfigyeléseink váratlanok voltak. Hogyan lehet racionalizálni az ilyen megfigyeléseket? Van néhány lehetséges forgatókönyv, amely megmagyarázhatja ezeket az eredményeket. Először is valószínű, hogy a tumorigenesis során nem minden tumorsejt veszíti el a claudin 1 expresszióját. Az emlőrák altípusainak javasolt nemlineáris modelljével összhangban lehetséges, hogy azok a sejtek, amelyek megtartják a claudin 1 expresszióját, azok a sejtek, amelyeket már előre meghatároztak, hogy bazális jellegű emlőrákokká váljanak. Ezután ezekben a sejtekben a claudin 1 szerepe lehet a tumor promoter, nem pedig a tumor szuppresszor szerepe. Másrészt, ha figyelembe vesszük az emlőrák altípusainak lineáris modelljét , úgy gondolják, hogy a tumorsejtek a rák előrehaladásával a rák előrehaladásával haladnak. Ezután a claudin 1 pozitív daganatok megnövekedett gyakorisága az ERve kohorszban a claudin 1 újbóli expressziójának tulajdonítható ezekben a daganatokban? Ezt a koncepciót támasztja alá a claudin 1 festés szignifikánsan magasabb expressziója (a fehérje expressziójának mutatója), amelyet az ERve tumorokban figyeltek meg. Itt tehát az újra expresszált claudin 1 tumorszuppresszor funkciója megszűnik, majd helyébe egy daganatnövelő funkció lép, ezáltal megkönnyítve az emlődaganatok kialakulását. A claudin 1 Ezen újbóli expressziója számos enyhítő tényezőnek tulajdonítható, beleértve a claudin 1 gén genetikai mutációját vagy a fehérje epigenetikus módosítását. A claudin 1 kódoló régiójának szekvenciaelemzési vizsgálata azonban mind szórványos, mind örökletes emlőben a betegek nem tudtak azonosítani olyan jelentős mutációt, amely felelős lehet A claudin 1 gén expressziójának megváltoztatásáért emlődaganatokban. Az egyik érdekes lehetőség az, hogy a claudin 1 fehérje magasabb szintje egy hibás kölcsönhatásban lévő partner következménye lehet, ami azt eredményezi, hogy a claudin 1 nem szállítható vissza a membránba, ahol más tényezők miatt tovább csökkenhet a szabályozás, és ezért a claudin 1 felhalmozódásához vezethet a citoplazmában. Ez utóbbit nemrégiben bizonyították az e cadherin esetében . Ezenkívül úgy gondolják, hogy a claudin fehérjék pontos kombinációja egy adott szövetben meghatározza a szoros csomópont erősségét . Így a claudin 1 Ezen aberráns felhalmozódásának egyik következménye az invazív emlőrákban lehet a szűk csomópont összetételének újradefiniálása, tovább aláásva a csomópont integritását, ezáltal tovább megkönnyítve a tumor progresszióját. Összességében úgy tűnik, hogy a claudin 1 szerepe meghaladja a tumorszuppresszor szerepét. Azt szeretnénk javasolni, hogy a claudin 1 mind tumorszuppresszorként, mind daganatnövelőként/facilitátorként működjön emlőrák. Javasoljuk továbbá, hogy a daganatot megkönnyítő szerepe különösen az Erve mellrák altípusokkal társul (3. ábra).

ábra 3

a claudin 1 expressziójának hipotetikus modellje különböző emlőrák altípusokban. Ez a modell azt javasolja, hogy a claudin 1 egy tumorszuppresszor az emlőrák ER + ve altípusaiban (luminalis A és B), valamint tumornövelő/facilitátor az ER alternáló altípusokban (bazális, HER2 over expresszáló, normál-szerű). Míg a claudin-1 és a bazális-szerű altípusok között jelentős összefüggést mutattak ki, ezt még meg kell határozni a HER2 over expresszív és a normál-szerű altípusok esetében.

a közelmúltban az emlőrák” claudin low ” altípusát azonosították, amely elsősorban a claudin 3, 4 és 7 alacsony expresszióját mutatta . Szeretnénk továbbá javasolni egy” claudin high ” altípust, amely ER-ve, és amely a claudin 1 fehérje (és a claudin 4) magas expresszióját mutatja. Ez az altípus magában foglalná a bazális jellegű emlőrákot, és kizárná az Erve luminalis altípusokat. A claudin 1 fehérje nagyfokú expressziójának klinikai jelentősége emlőrákban és a bazális-szerű altípussal való kapcsolata azonosíthatja annak potenciális alkalmazását diagnosztikai és prognosztikai indikátorként az emlőrák egy adott alcsoportjában.

7. Jövőbeli kilátások

egyre több bizonyíték utal arra, hogy a claudin 1 egyedülálló szerepet játszik az emlőrákban és az emlőrák progressziójában. Mivel a claudin 1 egy transzmembrán fehérje, két nagy extracelluláris hurokkal, potenciálisan vonzó jelölt a terápiás stratégiákban való alkalmazásra. Amint elkezdjük foglalkozni a claudin szerepével 1 az emlőrák progressziójában sok megválaszolatlan kérdés marad. Mi a claudin 1 fehérje expressziós szintje az emlőrák különböző szövettani altípusaiban? Mi váltja ki a szabályozást, és mi okozza a claudin 1 szerepét az emlőrák progressziójának különböző szakaszaiban? Miért halmozódik fel a claudin 1 a citoplazmában? Van-e mutáció a claudin génben vagy fehérjében az emlőrák bazális-szerű altípusában? A claudin 1 együttműködik más claudinokkal vagy junctional fehérjékkel, például az e cadherinnel? Van-e keresztbeszélés az ösztrogén receptor útjával? Nyilvánvaló, hogy részletesebb funkcionális elemzési vizsgálatok mind in vitro, mind in vivo indokoltak.

csak azt lehet megjósolni, hogy a közeljövőben több emlőrák altípust azonosítanak, és az emlődaganatok során bekövetkező sejtes és molekuláris változások világosabb megértése kritikus fontosságú lesz a hatékonyabb betegkezelés megkönnyítése és a halálozási arány csökkentése szempontjából. Csak ilyen megértés révén azonosíthatók olyan új biomarkerek, amelyek beszámolnak az áttétes változásokról, az emlőrák progressziójáról és terápiás célpontokként szolgálnak, amelyek végül specifikus és individualizált betegkezeléshez vezetnek.

elismerés

a szerzők hálásan elismerik e munka finanszírozását, amelyet a Manitoba Medical Services Foundation, A Paul Thorlakson Foundation és a Canadian Breast Cancer Foundation biztosított.