2.3 Physiologie
Le pancréas exocrine synthétise et sécrète des enzymes digestives pour aider à la dégradation des protéines, des glucides et des lipides ingérés. Ces enzymes comprennent des enzymes protéolytiques telles que le trypsinogène, le chymotrypsinogène, les procarboxypeptidases A et B et la proélastase; des enzymes lipolytiques telles que la triacylglycérol hydrolase, l’ester hydrolase de cholestérol, la phospholipase A2, la co-lipase et la lipase pancréatique; et l’enzyme de clivage de l’amidon, l’amylase. Ces proenzymes sont stockées dans des granules sécréteurs sous forme de zymogènes. Après libération de la cellule acinaire, les différents zymogènes restent inactifs jusqu’à ce que le clivage protéolytique, initié par l’entérokinase (entéropeptidase) sécrétée par l’épithélium de la crypte de l’intestin grêle, déclenche un processus en cascade dans lequel des segments de chaque proenzyme sont clivés à des sites spécifiques pour produire une enzyme catalytiquement active.
Le processus de sécrétion implique les hormones cholécystokinine (CCK) pour la sécrétion des cellules acineuses et la sécrétine pour la sécrétion des cellules canalaires (une neuromodulation régulatrice est également impliquée). La forme la plus active de CCK, un peptide de huit acides aminés clivé à partir d’un peptide précurseur beaucoup plus grand, est libérée par des cellules CCK en forme de flacon, chargées de granules sécrétoires et dispersées dans l’épithélium intestinal, notamment dans le duodénum et le jéjunum proximal. Lorsque le contenu digestif de l’estomac pénètre dans l’intestin grêle, les cellules CCK sécrètent de manière basolatérale de manière endocrinienne via un couplage de sécrétion d’excitation médié par le Ca2 +, après quoi la CCK se diffuse finalement dans la circulation sanguine pour finalement se lier aux récepteurs CCK-A sur les surfaces basolatérales des cellules acineuses pancréatiques. Cette liaison déclenche un couplage excitation-sécrétion classique médié par le Ca2+ et une exocytose apicale des granules de zymogène dans la lumière acinaire.
Étant donné que la membrane apicale ne représente que 5 à 10% de la surface totale de la cellule acinaire pancréatique et que la libération de zymogène est assez rapide – jusqu’à 1 à 2 minutes après la stimulation – il existe un grand potentiel d’embouteillage pendant le processus de sécrétion, car il est pratiquement impossible que tous les granules de zymogène fusionnent avec la surface apicale de la cellule acinaire. La sécrétion rapide s’accompagne d’une fusion de granules plus profonds dans le cytoplasme des cellules acinaires avec des granules déjà fusionnés avec la membrane apicale (exocytose séquentielle), permettant un écoulement ordonné et régulier du zymogène dans la lumière acinaire. Le processus de fusion et de sécrétion réel est médié par la fusion de la protéine VAMP8 sur la surface externe du granule de zymogène liant SNAP23 sur la membrane apicale. La liaison de la syntaxine (SYN-4) complète le processus et permet la formation de pores et la libération du contenu.
Le mécanisme par lequel l’entrée de nourriture stimule les cellules CCK n’est toujours pas clair et peut varier quelque peu d’une espèce à l’autre. Chez certaines espèces, un peptide moniteur, présent dans le suc pancréatique, a été identifié. Cette protéine se lie à un récepteur sur la cellule CCK et déclenche la libération de CCK dans le liquide interstitiel. Ce peptide moniteur est activement dégradé par la trypsine; même en l’absence d’ingesta, de faibles niveaux de trypsine active sont continuellement présents dans le duodénum pour inactiver le peptide moniteur. Avec un bolus de nourriture arrivant de l’estomac, cette trypsine résiduelle est suffisamment diluée, ce qui permet au peptide moniteur de déclencher la sécrétion de cellules acineuses avant que le trypsinogène dans le suc pancréatique ne puisse être activé pour former plus de trypsine. Une fois qu’une quantité suffisante de trypsine dans le suc pancréatique a été activée pour digérer les deux protéines de l’ingesta et surveiller le peptide, la libération de CCK cesse. L’inhibition de la trypsine chez de telles espèces (par exemple, le rat) par la farine de soja crue, par exemple, conduit à une production persistante de CCK et à une éventuelle hyperplasie pancréatique.
Chez d’autres espèces, en particulier les humains, il existe un autre facteur présent dans le suc pancréatique qui semble être une protéine libératrice prédominante. Il s’agit du facteur de libération de CCK (LCRF), qui est également activé par la trypsine. La stimulation vagale joue également un rôle dans la sécrétion pancréatique et peut être responsable de la petite vague initiale de sécrétion qui précède la plus grande « bouffée » de suc pancréatique dans les modèles expérimentaux. Les terminaisons nerveuses vagales libèrent du CCK lorsqu’elles sont stimulées. CCK a d’autres rôles dans le corps et est activement sécrétée par les neurones autonomes dans le tube digestif, affectant la motilité. Une fonction majeure de CCK est de stimuler la sécrétion biliaire dans la lumière duodénale pour l’émulsification des lipides afin de faciliter la dégradation par les différentes enzymes lipases du suc pancréatique. La CCK est également sécrétée par les neurones du cerveau et joue un rôle dans le processus de satiété; elle affecte également la libération d’insuline et de glucagon par les cellules des îlots pancréatiques.
La sécrétion par les cellules canalaires implique un processus différent et une hormone peptidique de 27 acides aminés différente, la sécrétine, essentielle au bon fonctionnement du pancréas. Le faible pH du chyme entrant dans le duodénum proximal par l’estomac, ainsi que les produits de dégradation des protéines dans le chyme, stimulent les cellules S dispersées parmi les cellules épithéliales de la crypte dans le duodénum et le jéjunum proximal à libérer de la sécrétine basolatéralement dans l’espace interstitiel, de la même manière que les cellules CCK. La sécrétine se diffuse dans la circulation sanguine, où elle se lie finalement aux membranes basolatérales des cellules canalaires et canalaires du pancréas pour déclencher la sécrétion d’une sécrétion aqueuse riche en bicarbonate qui contient des concentrations élevées de calcium, de magnésium et de phosphate.
Le chlorure, libéré en petites quantités avec le sodium dans les sécrétions acinaires, est absorbé pour équilibrer la composition électrolytique du suc pancréatique libéré dans le duodénum. La sécrétine affecte également les glandes sous-muqueuses du duodénum et de l’épithélium biliaire, les déclenchant également pour libérer un liquide aqueux riche en bicarbonate. Le pH alcalin des sécrétions canalaires (généralement 8-9) sert à neutraliser l’acidité du chyme entrant dans le duodénum et à produire le pH quasi neutre approprié et l’équilibre ionique approprié pour une activité maximale de la chymotrypsine, de la lipase et de l’amylase. La sécrétine inhibe également la libération de gastrine et d’acide chlorhydrique par l’estomac, mais déclenche la sécrétion de pepsine par les cellules principales gastriques. Lorsque le pH du chyme dans la lumière intestinale augmente, le stimulus majeur de libération de sécrétine s’estompe et la libération de sécrétine cesse.
La régulation autonome de la sécrétion pancréatique de zymogène n’est pas claire et dépend de l’espèce. Le système parasympathique, en particulier la branche cœliaque du vague, médie la sécrétion active du zymogène, en particulier dans les phases d’initiation et de terminaison de la sécrétion. Le système sympathique a un rôle principalement antisécrétoire, probablement en régulant le flux sanguin vers le parenchyme. La stimulation vagale de la sécrétion des cellules acineuses via les récepteurs muscariniques acineux joue un rôle beaucoup plus important dans la sécrétion chez le rat et l’homme que chez le chien, chez lequel le CCK est de loin le principal régulateur. Il convient de noter que la stimulation vagale peut également déclencher la sécrétion de sécrétion aqueuse riche en bicarbonate par les cellules canalaires et canalaires, mais à un taux plus faible et moins volumineux. Par conséquent, la stimulation neuronale semble avoir un rôle de « réglage fin » en ce qui concerne la sécrétion basale.
Les enzymes pancréatiques sont essentielles à la dégradation des protéines, des lipides et des glucides dans les aliments ingérés. Bien que de nombreuses enzymes puissent ne pas être responsables de la dégradation finale des protéines et des glucides en leurs acides aminés et monomères de sucre respectifs, elles remplissent la fonction essentielle de fournir les substrats pour les enzymes de l’intestin grêle qui forment les composants absorbables. La trypsine est « l’enzyme maître » responsable de l’activation d’autres enzymes pancréatiques, à l’exception de l’amylase, qui est libérée sous sa forme active. Le trypsinogène dans le suc pancréatique est initialement activé par l’entérokinase en trypsine, après quoi il active la chymotrypsinogène en chymotrypsine, les procarboxypeptidases en carboxypeptidases, la proélastase en élastase et les diverses enzymes prolipasiques en lipases actives. La trypsine peut également activer le trypsinogène pour amplifier ses effets globaux. Dans des conditions physiologiques, cette activation a lieu dans la lumière duodénale, loin du système de canal pancréatique et des acini.